[发明专利]抗菌蛋白激酶抑制剂

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2012年7月30日提交的美国临时专利申请系列号61/677,255，和2013年5月8日提交的美国临时专利申请系列号61/820,956的优先权，其二者均通过引用结合到本文中。

背景

结核病(TB)及其治疗相关的问题。TB是由细菌结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis, M.tb)引起的主要的人类传染病之一。它仍然是一个重大的全球性公共卫生问题并对全球人口继续构成严重威胁，尤其是在第三世界的国家。根据WHO，在2010年，TB发病和流行的病例估计分别为8,800,000和12,000,000人。同年，1,450,000个人，其中包括1,100,000例HIV-阴性和350,000例HIV-阳性，死于TB。结核病和HIV共感染是当前控制TB的主要挑战之一，因为HIV感染增加了发生活性TB的风险。最重要的是，三分之一的世界人口有潜伏性TB感染并且这些感染人群的10%在他们生命时期中的某些时间点将发展为活性TB。此外，多重耐药性(MOR) TB已经变得越来越流行，并且TB的极端耐药性(extremely drug-resistant, XOR)和全耐药性(totally drug-resistant, TOR)形式也正在显现，对全球TB控制的进展构成重大威胁。估计只有1%的MOR-TB患者是在适当的药物治疗中，且预测治疗结果差。已知慢性疾病如糖尿病的存在增加发生活性TB的风险至3-倍。所有这些情况一起突出显示迫切需要具有新的作用机理，特别是有效管控MOOR-、XOR-和TOR TB的新药。

抗TB药物开发总是集中在方案而非单一药物，以鉴于治疗期间而减少产生耐药性的风险。这样的方案应包括具有新的作用机理、而不表现出与当前第一-和第二线TB药物的交叉耐药性的新药。理想的药物组合应由至少3种药物组成，所述药物为对M.tb的敏感株和耐药株二者具有杀菌作用的，并具有对抗不同亚群的M.tb (特别是耐药株(persister))的强效、互补和协同活性。这种组合应在比当前6个月至2年的延长治疗短得多的时间段内产生稳定的疗法。另外地，这样一种新的组合应该可用于治疗M.tb和HIV共-感染的患者，以致所述药物与抗逆转录病毒药物的相互作用受到限制，避免了当前从该方案除去利福平。然而，需要同时服用多种药物和长的持续时间可引起毒性和导致差的患者依从性。

除了接近批准的药物(或在临床开发的最后阶段的药物)如加替沙星、莫西沙星和利奈唑胺，还有约11种化合物处于针对TB的不同临床试验阶段。它们是：PA-824 (硝咪唑)、OPC-67683 (硝咪唑)、PNU-100480 (噁唑烷酮)、AZD5847 (噁唑烷酮)、SQ609 (二胺衍生物)、SQ109 (二胺衍生物)、DC-159a (氟喹诺酮)、TMC207 (二芳基喹啉)、BTZ043 (硝基苯基衍生物)、DNB1 (硝基苯基衍生物)，和BDM31343 (噁二唑衍生物)。它们中一些新的靶标也已确定。须注意的是，最有前景的抗TB药物化合物，TMC207，被发现是一种分枝杆菌ATP合酶抑制剂，而这个靶标是使用在该方案中描述的方法而发现的。因此，开发新的抗TB药物的策略即将刺激TB药物方案的现有途径。然而，尽管迄今为止取得进展，但全球药物TB途径仍远不足以解决未满足的医疗需求，特别是涉及提供新而短的疗程和有效针对耐药性TB的安全药物。

药物筛选程序。生物化学和遗传学的最近进展已经提供通过基于靶的途径而筛选药物分子。然而，一般来说，这种途径在抗细菌药物发现领域几乎没有成功。用于细菌复制的靶标的基本特性可能是一个先决条件，但它不能确保其成药性(druggability)；对于许多重要的靶标，一直无法确定具有药物-样特性的特异性抑制剂。例如，几个用于鉴定异柠檬酸裂解酶(一种关键的乙醛酸-支路酶，发现其对分枝杆菌在小鼠细胞内生长和它们的长期存活是必需的)抑制剂的高通量筛选方案，由于缺乏该靶标的成药性而中止。虽然不是绝对没有缺点，基于全细菌细胞的表型筛选方法已被证明是鉴定新的候选药物的更成功策略。这样一种策略识别药物靶标与细菌细胞中一种或多种成分的潜在整体相互作用并以生理上更加相关的方式限定其必要性。使用全细胞-筛选方法的一个最近成功是有效的新TB候选药物二芳基喹啉(TMC207)的鉴定。