[发明专利]新型螺环吲哚衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及新型螺环吲哚衍生物，它们的合成方法，含有它们的药物组合物以及它们作为治疗活性物质的用途。

背景技术

螺环吲哚骨架常见于生物活性天然产物和药物先导化合物中。螺环吲哚生物碱(例如帽柱叶碱、叶含翅果定碱、丽叶碱和恩卡林碱F)是一类含有独特双环结构的天然产物。开发能获得螺环吲哚结构的高效的合成策略已经成为一种挑战。非常需要能提供一组高对映异构体富集的螺环吲哚的简洁的不对称方法。虽然已经报道合成了许多类型的螺环吲哚，包括源自螺环吲哚的环己酮和乳醇，但是仍然有成群的感兴趣的螺环吲哚结构还没有高效的和/或对应选择性的合成。螺环吲哚四氢吡喃酮(参见非专利文献1)就是这样的一组。四氢吡喃酮是重要的核心结构并且它们可以被转化为取代的四氢吡喃和相关的衍生物，螺环四氢吡酮应该还可以用于进一步的变化。

包括能高对映异构选择性反应的正向杂Diels-Alder(hDA)反应是获得四氢吡喃酮的常规方法。然而，多数已报道的提供四氢吡喃酮的hAD反应无论催化剂是金属催化剂(参见非专利文献2)还是提供氢键的催化剂(参见非专利文献3)，都使用源于甲硅烷基烯醇醚的二烯或硅氧丁二烯衍生物作为二烯。

现有技术文献

非专利文件

[非专利文献1]J.Wang,E.A.Crane,K.A.Scheldt,Org.Lett.2011,13,3086-3089。

[非专利文献2]M.Anada,T.Washio,N.Shimada,S.Kitagaki,M.Nakajima,M.Shiro,S.Hashimoto,Angew.Chem.2004,116,2719-2722。

[非专利文献3]N.Momiyama,H.Tabuse,M.Terada,J.Am.Chem.Soc.2009,131,12882-12883。

发明内容

本发明人论证了烯酮的原位烯胺活化应该可以提供简明的，原子经济性的路线得到四氢吡喃酮，且发现了烯酮与靛红的简明的催化对映选择性的正向杂Diels-Alder(hDA)反应可以提供螺环吲哚四氢吡喃酮。这些发现导致了本发明。

一方面，本发明涉及式I的新型化合物：

其中R¹是氢、卤素；

低级烷基、低级环烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷氧基，其中这些取代基任选地被卤素取代；

氰基、硝基；任选地被合适的保护基团保护的羟基；任选地被合适的保护基团保护的氨基，

芳基、杂芳基，其中这些取代基任选地被

卤素；

低级烷基、低级烷氧基，其中这些取代基任选地被卤素取代；

或氰基取代；

-C(＝O)OR^a、-C(＝O)NR^aR^b、-OC(＝O)R^a、-OC(＝O)OR^a、-OC(＝O)NR^aR^b、-NHC(＝O)NR^aR^b、-N{C(＝O)R^a}{C(＝O)R^b}；

R^a和R^b各自独立地是氢、羟基；低级烷基、低级环烷基、低级烯基、低级炔基，其中这些取代基任选地被卤素取代；

R^a和R^b一起形成-(CH₂)_l-，或

R^a和R^b与它们连接的氮原子一起形成杂芳基

R²各自独立地是氢、卤素；低级烷基、低级烷氧基，其中这些取代基任选地被卤素取代，

R³是氢；低级烷基、低级环烷基，其中这些取代基任选地被卤素取代或氧代；

低级烷基磺酰基、芳基磺酰基；N-保护基团；

芳基、杂芳基，其中这些基团任选地被烷基、烷氧基、卤素或羟基取代；

R⁴和R⁵各自独立地是氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷氧基、任选地被合适的保护基团保护的羟基、或任选地被合适的保护基团保护的氨基，-NR^aR^b，