[发明专利]用于预测对FGF‑18化合物的响应性的遗传标记

说明书

技术领域

本发明总体上涉及遗传药理学，更具体地说，涉及与软骨疾病的治疗期间对FGF-18化合物的临床响应相关的遗传标记。更具体地说，本发明涉及可用于诊断和治疗软骨疾病的人类基因。

本发明还公开了与FGF-18化合物疗法的软骨响应有关的IL1RN基因的具体多态性或等位基因，以及基于这些敏感性变化的诊断工具和试剂盒。因此，本发明可用于预测FGF-18化合物疗法的响应。其可用于选择/确定通过FGF-18化合物的关节内给药来治疗的病人。在诊断中使用这些标记可为病人带来更多好处并减少风险。

背景技术

一般来说，软骨疾病是指以结缔组织中的代谢异常的恶化为特征的疾病，其表现为受影响身体部分的疼痛、僵硬及活动受限。这些疾病可由病原体引起或者由创伤或损伤造成。软骨疾病包括骨关节炎(OA)、软骨损伤(包括软骨和关节的运动损伤、以及诸如微裂手术(microfracture)的手术损伤)等。成熟软骨的自身修复能力有限，这主要是因为成熟软骨细胞几乎没有增殖的潜力，而且没有血管。此外，软骨获得的营养不多，且氧压力低。损伤或疾病引起的的受损软骨、特别是关节软骨的置换是医生的一大挑战，而现有的手术治疗程序被认为不是完全可预测的，并且只在有限的时间内有效。因此，大多数年轻病人不寻求治疗，或者被建议尽量推迟治疗。当必须进行治疗时，标准程序是依年龄而定的，并且在全关节置换术、软骨块移植或骨髓刺激技术(例如微裂手术)之间也有所不同。微裂手术是一种涉及穿刺软骨下骨以通过骨髓干细胞刺激软骨沉积的常见程序。但是，这种技术已被证明不能充分修复软骨缺陷，并且形成的新软骨主要是纤维软骨，这导致功能和生物力学不足或改变。事实上，纤维软骨不具备同样的耐久性，并且可能不能正确地粘附到周围的透明软骨。因此，新合成的纤维软骨可能更容易损坏(预计期限：5-10年)。

对于骨关节炎患者来说，非手术治疗主要包括物理治疗、生活方式改变(如减少活动)、支持装置、口服或注射药物(如非类固醇抗炎药)和医学管理。一旦这些治疗失败，患者的主要选择就是手术，例如关节置换术。这一选择可使一般为短期存在的症状减轻。胫骨或股骨截骨术(切开骨骼以使关节磨损重建平衡)可减轻症状，有助于维持积极的生活方式，延缓对全关节置换的需求。全关节置换可改善晚期骨关节炎症状，但一般需改变患者的生活方式和/或活动水平。

目前，市面上的药物疗法主要用于缓解疼痛。市场上还没有能够修复软骨损伤的疗法(见Lotz，2010)。

成纤维细胞生长因子18(FGF-18)是FGF蛋白家族的成员，其与FGF-8和FGF-17密切相关。FGF-18已被证明是软骨细胞和成骨细胞的增殖剂(Ellsworth等,2002；Shimoaka等,2002)。FGF-18已被建议单独(WO2008/023063)或与透明质酸结合(WO2004/032849)用于治疗诸如骨关节炎和软骨损伤的软骨疾病。

Sprifermin是人FGF-18的截短形式，现正对其进行临床试验以治疗骨关节炎和软骨损伤(更多细节请参见例如NCT01033994，NCT00911469和NCT01066871)。目前，Sprifermin的给药方案是每周一次，持续三周(一个治疗周期)，通过关节内注射给药。治疗周期可重复。WO2008023063中描述了该给药方案。

目前，在临床试验中提供给患者的使用FGF-18的OA和软骨损伤疗法不具有响应的预测信息，也就是说，并不知道该治疗将会是非常有效、适度有效还是仅有极少或没有疗效。目前，根据WOMAC分数，许多经治疗的患者群在使用Sprifermin至少一个治疗周期后对该治疗显示中度/高度响应，但是，其他一些患者对该治疗无响应，或者有响应但与对照组相比WOMAC分数很高。

本说明书首次描述与使用FGF-18治疗诸如OA、软骨损伤或微裂等软骨疾病的临床响应质量相关的遗传标记。这种标记可用于通过治疗前的遗传筛选，识别较可能对FGF-18疗法产生某种特定响应的患者亚群，例如，对FGF-18疗法有非常好的临床响应的患者，或者相反地，该疗法可能失败的患者。对患者对治疗的临床响应的类型的了解可用于优化疗法或选择疗法，例如选择FGF-18疗法作为第一线疗法或改变给药方案。这种信息在临床上可用于患者的诸如OA/软骨损伤的软骨疾病的医学管理。例如，如果得知一名患有OA或软骨损伤的患者对FGF-18疗法无反应的风险很高，医生可以将该患者排除在FGF-18疗法之外。此外，在临床上，这种预测信息也可用于指导给药方案的决定。

发明内容