[发明专利]新用途

说明书

技术领域

本发明涉及化合物2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐和含有其的药物组合物治疗瘙痒(pruritus)的新用途，以及涉及用于所述用途的组合。

背景技术

WO2003/066635描述了多种具有NK1拮抗剂活性的二氮杂二环衍生物，包括2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺(或称作奥维匹坦(orvepitant))。

也称作2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸[1-(R)-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺的奥维匹坦具有如下化学结构(I)。

在本文无论何时提到奥维匹坦，都指的是化合物(I)。

奥维匹坦也可称作:

CAS检索名称：

哌啶-1-甲酰胺,N-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙基]-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-[(8aS)-六氢-6-氧代吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-N-甲基-,(2R,4S)

和

IUPAC名称:

(2R,4S)-N-{(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基-4-[(8aS)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-哌啶-1-甲酰胺。

化合物(I)的优选盐为其盐酸盐，该盐也被称作盐酸盐奥维匹坦。

化合物(I)的另一个优选盐为其马来酸盐，该盐也被称作马来酸奥维匹坦。

WO2009/124996描述了马来酸奥维匹坦的新的结晶形式，即无水结晶形式(形式1)。

所述化合物(I)、其药学上可接受的盐描述在前述申请的说明书中，其为速激肽受体(包括P物质(SP)和其他神经激肽受体，无论是体内还是体外)的拮抗剂，并因此用在治疗由速激肽(包括SP和其他神经激肽)介导的病症中。

具体地，化合物(I)及其药学上可接受的盐或溶剂合物被描述为可用于治疗中枢神经系统(CNS)障碍。

我们现在出人意料地发现，所述化合物(I)或其药学上可接受的盐也可用于治疗瘙痒。

具体地，我们已发现，所述化合物(I)或其药学上可接受的盐可用于治疗慢性瘙痒。

瘙痒可被定义为唤起抓挠欲望的令人不愉快的感觉。

因此，根据国际疾病分类(ICD-10-CM)，瘙痒被定义为强烈的痒觉(itching sensation)，其产生刮擦或抓挠皮肤以获得缓解的迫切冲动。

瘙痒为皮肤中感觉神经元网络内的生理知觉，其与疼痛和物理或机械刺激一起，用作抗潜在身体威胁的警报系统，并且在多种皮肤性疾病和全身性疾病中，其是患者症状不可缺少的一部分。瘙痒可对生命质量具有显著影响并且可相当大程度地恶化患者的基本健康状况和能力。

瘙痒仅在过去的十年受到科学研究的关注，并且尽管对该病症的理解取得显著的进步，但对其病理生理学的很多潜在机理仍是未知的(S等人，Journal of the Germany Society of Dermatology(2011),9:456–463)。

近年来，瘙痒已被定义为自主的、独立于疼痛的感觉，并且已识别出搔痒-特异性神经元、介质、脊神经元和皮质区。

瘙痒是由无髓神经纤维的游离神经末端介导的，所述无髓神经纤维位于真皮表皮接合处以及位于表皮内。对于牵涉搔痒的多种疾病，例如特应性皮炎、结节性痒疹和过敏性接触性皮炎，有人提出，自定居的皮肤细胞例如角质形成细胞或肥大细胞产生和释放的“神经生长因子”(NGF)的增加导致皮肤中表皮内“搔痒纤维”的增加，而皮肤中表皮内“搔痒纤维”的增加可能导致瘙痒加剧(Ikoma A等人，Nat Rev Neuroscience(2006),7(7):535–547)。