[发明专利]用于制备(S)-3-(4-((4-(吗啉基甲基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2;6-二酮及其可药用形式的方法

权利要求书

1.一种制备对映异构体富集的或对映异构体纯的式(I)的化合物或其可药用形式的方法：

包括：

(步骤1.1)在适于酯向酸转化的条件下，将对映异构体富集的或对映异构体纯的式(II)的化合物或其盐：

其中

(i)Z¹为NHY，和Z²为OR；或

(ii)Z¹为OR，和Z²为NHY；其中

R为C_1-6烷基；C_3-6环烷基；C_1-6卤代烷基；C_2-10杂烷基；C_3-6杂环烷基；被1至3个C_5-14芳基取代的C_1-6烷基或C_2-10杂烷基；或–SiR^a₃，其中每个R^a独立地为C_1-6烷基或C_5-14芳基；和

Y为氢，或合适的氨基保护基；

转化成对映异构体富集的或对映异构体纯的式(III)的化合物或其盐：

其中

(i)Z³为NHY，和Z⁴为OH；或

(ii)Z³为OH，和Z⁴为NHY；

其中，步骤1.1在磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸的存在下发生；

(步骤1.2)在适于环化的条件下，使对映异构体富集的或对映异构体纯的式(III)的化合物环化成对映异构体富集的或对映异构体纯的式(I-a)的化合物：

(步骤1.3)当Y不为氢时，在适于脱保护的条件下，使对映异构体富集的或对映异构体纯的式(I-a)的化合物脱保护为对映异构体富集的或对映异构体纯的式(I)的化合物；和

(步骤1.4)任选地在适于成盐的条件下，将对映异构体富集的或对映异构体纯的式(I)的化合物转化成其可药用盐；并且

其中，步骤1.1和步骤1.2在一锅中发生。

2.权利要求1所述的方法，其中，步骤1.1在苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸或甲磺酸的存在下发生。

3.权利要求2所述的方法，其中，步骤1.1在苯磺酸的存在下发生。

4.权利要求1所述的方法，其中，步骤1.2在脱水剂的存在下发生。

5.权利要求4所述的方法，其中，步骤1.2在1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)或2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸酯(TBTU)的存在下发生。

6.权利要求1所述的方法，其中，步骤1.2通过共沸蒸馏发生。

7.权利要求1所述的方法，其中，步骤1.1和步骤1.2在一锅中在如下溶剂或其溶剂组合中发生：乙醚、1,4-二噁烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、二甲基乙酰胺、或N-甲基-2-吡咯烷酮。

8.权利要求7所述的方法，其中，步骤1.1和步骤1.2在一锅中在乙腈溶剂中发生。

9.权利要求1所述的方法，其中，步骤1.1和步骤1.2在一锅中反应的反应温度为-100℃至200℃。

10.权利要求9所述的方法，其中，步骤1.1和步骤1.2在一锅中反应的反应温度为90℃。

11.权利要求1所述的方法，其中，步骤1.1和步骤1.2在一锅中反应的反应时间为1分钟至14天。