[发明专利]厄他培南中间体的制备

说明书

本发明涉及化合物的制备、特别是可用作用于制备抗生素、优选卡巴培南抗生素、更优选厄他培南及其盐的中间体的化合物的制备。

背景现有技术

厄他培南(CAS登记号153832-46-3；IUPAC名称:(4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-[(3-羧基苯基)氨基甲酰基]吡咯烷-3-基]硫烷基-6-(1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸)是卡巴培南抗生素，结构为:

厄他培南用于治疗感染菌，包括革兰阳性和革兰阴性、需氧和厌氧菌。

WO 9857973 A1公开了方法，其中在制备单保护的中间体、随后通过氢化脱保护后得到厄他培南。在WO 9802439 A1中描述了卡巴培南化合物的多保护的中间体在非质子极性溶剂中、在碱的存在下的制备。WO 2008062279 A2公开了制备厄他培南的双保护的无定形中间体、随后脱保护和分离无定形厄他培南的方法。在WO 03026572 A2中描述了厄他培南的一钠盐的晶形A及其制备，其通过结晶，由厄他培南水溶液起始，并添加有机溶剂、调节pH值和添加抗溶剂而进行。IN 01890CH2007公开了无定形厄他培南的制备，其由厄他培南水溶液起始，通过调节pH值、添加沉淀剂和抗溶剂进行。

然而，所述现有技术仅提供了具有重大缺陷的方法。例如，WO 2008062279 A2中得到的二保护的中间体不稳定，且需要复杂的分离操作，这导致产率低和副产物的形成。

因此，对于以便利的方式获得、纯化和任选结晶的新的关键中间体、特别是适用于制备厄他培南或其盐的新的中间体的探索在不断地进行。此外，对制备厄他培南或其盐的新的方法也在不断地研究中。

因此，本发明的一个目的是提供了新的关键中间体、特别是适用于制备厄他培南或其盐的新的中间体，其可以便利的方式获得、纯化及任选结晶。

本发明的一个另外的目的是提供新的结晶形式的关键中间体、特别是适用于制备厄他培南或其盐的新的中间体，其可以便利的方式获得、纯化及任选结晶。

本发明的另一个目的是提供制备所述关键中间体、特别是适用于制备厄他培南或其盐的所述中间体的方法。

本发明的另一个目的是提供制备结晶形式的所述关键中间体、特别是适用于制备厄他培南或其盐的结晶形式的所述中间体的方法。

本发明的一个另外的目的是提供从已知的原料、例如WO 2008062279 A2中使用的原料制备所述关键中间体、特别是适用于制备厄他培南或其盐的所述中间体的方法。

本发明的一个另外的目的是提供从已知的原料、例如WO 2008062279 A2中使用的原料制备结晶形式的所述关键中间体、特别是适用于制备厄他培南或其盐的结晶形式的所述中间体的方法。

本发明的一个另外的目的是提供改善的从已知的原料、例如WO 2008062279 A2中使用的原料起始制备厄他培南或其盐的方法。

本发明的另一个目的是提供改善的从新的关键中间体起始制备厄他培南或其盐的方法。

本发明的一个另外的目的是提供改善的从新的结晶形式的关键中间体起始制备厄他培南或其盐的方法。

发明概述

根据一个方面本发明涉及式(I)的化合物或其溶剂化物

其中所述PG基团各自且独立地是能保护羧酸官能团的保护基，其中所述PG基团优选地选自苄基类保护基。式(I)的化合物可以是结晶或无定形形式。

根据本发明的另一个方面提供了结晶的式(Ia)的化合物

根据本发明的又一个方面提供了通过如本文定义的方法获得的或可获得的结晶的式(Ia)的化合物。

根据本发明的一个另外的方面提供了如本文定义的式(I)的化合物或其溶剂化物在制备(4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-[(3-羧基苯基)氨基甲酰基]-吡咯烷-3-基]硫烷基-6-(1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸或其盐的方法中的用途。

根据本发明的另一个方面提供了如本文定义的式(I)的化合物或其溶剂化物在制备(4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-[(3-羧基苯基)氨基甲酰基]-吡咯烷-3-基]硫烷基-6-(1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸或其盐的方法中的用途，所述方法从以下的式(II)和式(III)的化合物或其盐起始