[发明专利]用于治疗感染性疾病的糖苷酶方案

说明书

优先权

本申请要求2012年9月28日提交的美国临时申请第61/707,252号的优先权和权益，所述临时申请通过引用在此整体并入。

发明领域

本发明涉及疾病的治疗和预防，并且特别是采用糖苷酶疗法预防、治疗和控制包括慢性和非慢性病毒感染在内的感染性疾病和其他感染性疾病。

发明背景

具有慢性感染(如慢性病毒感染，例如HIV、HSV、肝炎病毒、HPV等)的患者即使得到了有效地治疗以逆转疾病轨迹或疾病状态，其仍需要长期的疾病控制。然而，化疗剂、单克隆抗体或细胞因子疗法的持续施用可导致病原体抗性、对患者的毒性作用包括免疫抑制、随时间推移丧失效力，并且对于许多患者而言是费用过高的。例如，抗逆转录病毒(ARV)疗法虽然成功地减缓了AIDS的进展，但是它已将该疾病转变成需要长期治疗以及基本接受非常显著的副作用和巨大的药物成本的慢性疾病。Atun和Bateringaya，Building a during response to HIV/AIDS:implications for health systems，J.Acquir Immune Defic.Syndr.57增刊2:S91-5(2011)。对此类感染性疾病的更有效的长期疾病控制需要随时间推移保持效力、并且基本上对患者无毒或没有免疫抑制、并且理想地具有成本效益的活性剂。

此外，治疗或预防某些感染性或流行性疾病(包括流感、SARS和普通感冒)需要长期增强免疫系统以预防感染或预防严重的疾病。这对于受损的免疫尤其如此，因为可用的小分子疗法可以加剧免疫缺陷，并且疫苗可能只是略微有效的。当疫苗供不应求或不可用时，这样的需求特别高。

需要有效地预防、治疗和/或控制感染性疾病，包括控制慢性感染，以及控制高度传染性的感染性疾病。

发明内容

在各个方面，本发明提供了用于治疗或预防包括慢性感染在内的感染性疾病、以及对免疫系统或公共健康普遍呈现持续挑战的高度传染性的感染因子(infectious agent)的组合物和方法。本文中所描述的组合物和治疗方案可以与其他抗病毒或抗微生物疗法一起使用，以及与疫苗接种(例如，非含佐剂的疫苗接种)结合使用以增强疫苗效力和/或延长保护作用的持续时间。所述治疗包括对患者体内施用糖苷酶方案(例如，一种或多种糖苷酶的方案)。在各个实施方案中，所述糖苷酶方案并不被患者的免疫系统靶向。在各个实施方案中，所述糖苷酶方案提供了一种或多种对去除哺乳动物细胞(例如，免疫细胞)、受感染的细胞或其他导致免疫活化的糖基化靶标上的一个或多个末端糖基为活性的糖苷酶。所述糖苷酶疗法通过其作用于免疫细胞而引发免疫信号传导级联。靶向末端糖基可以包括，例如，唾液酸基(sialosyl)、β-半乳糖基、N-乙酰半乳糖氨基、岩藻糖基、葡糖基、N-乙酰葡糖氨基和甘露糖基残基等等。因此，在各个实施方案中，所述糖苷酶方案可以包括神经氨酸苷酶、半乳糖苷酶、N-乙酰半乳糖苷酶、岩藻糖苷酶、葡糖苷酶、N-乙酰氨基葡糖苷酶和甘露糖苷酶等中的一种或多种。不希望受理论的束缚，所述方案通过从免疫细胞、受感染的细胞和/或其他糖基化靶标的表面去除有效量的糖基结构(例如，唾液酸)增加了免疫信号传导。以这种方式，所述糖苷酶方案编排或设计了有效的免疫应答，允许受感染的细胞的抗原靶向并引发适当水平的细胞因子/趋化因子级联用于治疗。在这些或其他实施方案中，所述糖苷酶包括至少一种对免疫细胞表面上的突出的末端糖基残基特异的酶(例如，神经氨酸苷酶和/或半乳糖苷酶)，和至少一种对免疫细胞表面上的突出的倒数第二的糖基残基特异的酶(例如，β-半乳糖苷酶、岩藻糖苷酶或甘露糖苷酶)。在一些实施方案中，这样的酶与神经氨酸苷酶协同作用。所述方案并不会使患者的免疫系统失调(反而是协调)，这在抗击感染性疾病中是至关重要的，并且即使在一定水平的细胞毒性化疗的存在下也是有效的，所述化疗可对免疫细胞具有有害的影响。此外，所述方案适用于长期疗法或反复疗法，原因是在各个实施方案中所述试剂并不被免疫系统靶向。在各个实施方案中，所述方案避免了从正常细胞过多地去除唾液酸或其他糖基结构，以便它们保持正常功能。

在某些实施方案中，本文所描述的糖苷酶方案减少或消除了对施用其他传统的抗病毒或抗微生物疗法的需求。在各个实施方案中，本发明可用于免疫受损或免疫抑制的患者中以增强免疫功能。在各个实施方案中，所述糖苷酶方案不被免疫靶向，并且因此产生的糖苷酶信号传导可用于长期疗法。