[发明专利]肽-树枝状聚合物结合物及其用途

说明书

相关申请的引用

本申请要求于2012年8月14日提交的美国序列号US 61/682,991的权益，通过引用将其内容结合于此。

技术领域

本发明涉及包含结合至靶向肽和一种或多种治疗剂、诊断剂或显像剂的树枝状聚合物(dendrimer)的化合物，并且涉及这些化合物的用途。

背景技术

大脑通过两种屏障系统：血-脑屏障(BBB)和血-脑脊液屏障(BCSFB)的存在屏蔽潜在的毒性物质。认为BBB是用于摄取血清配体的主要途径，因为它的表面积是BCSFB的表面积的大约5000倍大。构成BBB的脑内皮代表对使用潜在药物治疗许多CNS的病症的主要障碍。一般规律是，仅小的亲脂性分子可以穿过BBB，即，由循环系统血液至大脑。具有较大尺寸或较高疏水性的许多药物在用于治疗CNS病症的动物研究中示出有希望的结果。因此，由于脑毛细血管内皮壁对这些试剂的忽略不计的渗透性，肽试剂和蛋白试剂(如用作治疗剂的那些)一般被从血液至脑的运输所排除。

脑疾病的治疗可以由于另外的有效试剂(如治疗剂)不能穿过BBB而减弱。因此，需要用于将试剂高效地运输至脑的新策略。

发明内容

我们现在已经开发出包含结合至不同数量的靶向肽的树枝状聚合物的化合物。这些化合物能够以升高的效率穿过血-脑屏障(BBB)或进行特定的细胞类型(例如，肝、肺、脾、肾和肌肉)。当这些化合物与一种或多种试剂(例如，治疗剂或诊断剂)结合(例如，结合)时，与直接连接至靶向肽的试剂的运输相比，穿过BBB或特定细胞类型的试剂的传输效率升高。本发明还提供生产这种化合物的方法和这种化合物在疾病治疗中的用途。

第一方面，本发明提供包含下式的化合物：

其中，D是第一试剂；X_核心是具有p个分枝的树枝状聚合物的核心部分，其中，p是1至12的整数(例如，1、2、3、4、6、8、10和12个分枝)；X_分枝是所述树枝状聚合物的分枝部分，每个X_分枝连接至X_核心的分枝或另一个X_分枝的分枝，每个X_分枝具有b个分枝，其中，b是2至8的整数(例如，2、4、6和8个分枝)；l是所述树枝状聚合物的X_分枝分枝的连续的层的个数，并且是2至10的整数(例如，2、4、6、8和10)；X_n^th是所述树枝状聚合物的n个表面分枝中的一个，并且连接至X_分枝部分的b个分枝，其中，n＝p(b)^l，并且其中n为≤512(例如，≤500、≤400、≤300、≤200、≤50、≤10或≤8个分枝)；A_m是连接至X_n^th的靶向肽，并且包含与选自由SEQ ID NO:1-105和107-117组成的组中的序列基本同一(identical)的氨基酸序列，或其功能性片段，或者是具有选自由式Ia、Ib、IIa、IIb和IIc组成的组的化学式的肽；m是≤n的正整数；D’是可选的第二试剂，或连接至一个或多个A_m或可以代替一个或多个A_m并且直接连接至一个或多个X_n^th，并且其中，所述化合物中的D’的个数为≤n；并且树枝状聚合物(不包括D、D’和A_m)的分子量为≤500千道尔顿(例如，≤500、≤400、≤300、≤200、≤100、≤50或≤20千道尔顿)。

化合物还可以包含下式：

其中，除了p是2和6之间的整数(例如，2、3、4或6个分枝)；b是2至4的整数(例如，2、3或4个分枝)；并且l是2至5的整数(例如，2、3、4或5个分枝)外，化合物具有上式的所有性质。

另一方面，本发明提供包含下式的化合物：