[发明专利]来自恶性疟原虫的P47(PFS47)或来自间日疟原虫的P47(PVS47)作为疫苗或药物筛选靶标用于抑制人疟疾传播的用途

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求享有2012年8月17日提交的美国临时申请号61/684,333的优先权权益，其所有内容在此完整引入作为参考。

技术领域

本发明包括用于递送疟原虫P47疫苗或P47抗体以预防恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)或间日疟原虫(Plasmodium vivax)疟疾的方法和组合物。P47疫苗、抗体疫苗或药物阻断或减少寄生虫在按蚊中的传播，从而使主要导致疟疾流行的媒介失效。

发明背景

人类疟疾由疟原虫寄生虫造成。根据疾控中心，疟疾是世界范围内最严重的公共卫生问题之一。在许多发展中国家，它是死亡和疾病的主要原因，主要影响幼儿和孕妇。超过30亿人(世界人口的一半)生活在具有疟疾传播风险的区域，分布于109个国家和地区。35个国家(30个位于撒哈拉以南非洲，5个位于亚洲)占据全球疟疾死亡数的98％。世界卫生组织(WHO)估计在2008年，疟疾造成1.90-3.11亿临床发作和708,000-1,003,000例死亡。世界范围内89％的疟疾死亡发生在非洲。疟疾是世界范围内传染性疾病的第五大流行的死因(排在呼吸道感染、HIV/AIDS、痢疾疾病和结核之后)。在非洲，疟疾是传染性疾病的第二主要死因，排在HIV/AIDS之后。

在撒哈拉以南非洲的大量区域，蚊子冈比亚按蚊(Anopheles gambiae)是恶性疟原虫疟疾的主要媒介。当蚊子从被感染的人吸取血液时，它就被感染，并且寄生虫需要在蚊子中经历复杂的发育周期以传播至其他人。来自动物模型的研究表明，蚊子通过建立免疫应答(其能够大大限制疟原虫存活)能够自我防护。因此，还不清楚为什么疾病传播在高度流行区域如此有效。在世界上已经消灭疟疾的所有区域中，这是通过控制蚊子媒介的群体实现的，并且降低疾病传播率被认为是消灭流行区域疟疾的关键步骤。

目前，没有FDA批准的用于疟疾的疫苗，并且对现有抗疟疾药物的抗性也在增加。现有的用于疟疾传染的疗法包括氯喹、硫酸奎宁、羟氯奎、甲氟喹、强力霉素和青蒿素。氯喹抗性是公知的；已经报道了对青蒿素的抗性。传播阻断疫苗将降低疾病载荷，从而提高现有疗法的有效性。

已经和正在恶性疟原虫配子表面蛋白领域进行研究，目标通常是为了鉴定疟疾疫苗候选物。在其生命周期中，恶性疟原虫在蚊子和人宿主之间交替。当被感染的蚊子吸取血餐时，寄生虫子孢子感染人宿主的肝，增殖并定殖于红细胞(RBC)，在那里它们继续增殖并且其中一些发育为配子母细胞。当蚊子下一次血餐吸取到RBC时，配子母细胞作为配子离开RBC进入蚊子中肠。接着发生受精以形成合子，其及时发育为能动的动合子。动合子转化为卵囊，该阶段寄生虫增殖并释放数以千计的子孢子，其迁移到蚊子唾液腺，当被感染的蚊子吸取血餐时将感染新的人。

性阶段特异性的表面抗原是疫苗候选物的目标，因为破坏这些抗原将降低生育力，从而降低寄生虫的感染性。在Eksi,S.等人(2006)Molec.Microbiol.61(4):991-998中，发现在雄配子表面找到的Pfs230抗原具有性阶段同源物Pfs48/45和Pfs47。关注到Pfs230是一种重要的疫苗候选物，因为其在RBC相互作用和卵囊产生中起作用。测定Pfs47作为Pfs48/45的结构模拟物与完整Pfs230Δ1大配子表面的反应性。在Gerloff,DL等人(2005)Proc.Natl.Acad.Sci.102(38):13598-13603中，Pfs230被鉴定为疟原虫10成员家族的最大蛋白，其特征在于富含半胱氨酸的双结构域，每一半具有1-3个二硫键。由于它们在配子上的表面定位，Pfs230、Pfs 48/45、Pfs4等等被描述为潜在的传播阻断疫苗。