[发明专利]用于细胞免疫治疗的方法和组合物

权利要求书

1.嵌合受体核酸，其包含：

a)编码配体结合结构域的多核苷酸，其中所述配体结合结构域结合配体，其中所述配体为肿瘤特异性分子，病毒分子，或靶细胞群上所表达的适于介导通过淋巴细胞的识别和清除的任何其他分子；

b)编码多肽间隔子的多核苷酸，所述多肽间隔子的长度为所述配体特异性的，其中与参照嵌合受体相比，所述间隔子提供应答所述配体的增强的T细胞增殖和/或细胞因子产生；

c)编码跨膜结构域的多核苷酸；以及

d)编码细胞内信号转导结构域的多核苷酸。

2.如权利要求1所述的嵌合受体核酸，其中所述配体结合结构域为抗体片段。

3.如权利要求2所述的嵌合受体核酸，其中所述配体结合结构域为单链可变片段。

4.如权利要求1-3中任一项所述的嵌合受体核酸，其中所述肿瘤特异性分子选自CD19、CD20、CD22、CD23、CD123、CS-1、ROR1、间皮素、c-Met、PSMA、Her2、GD-2、MAGE A3TCR及其组合。

5.如权利要求1-4中任一项所述的嵌合受体核酸，其中所述间隔子包含氨基酸序列X₁PPX₂P。

6.如权利要求5所述的嵌合受体核酸，其中所述间隔子区域包含人抗体的铰链区的一部分。

7.如权利要求5所述的嵌合受体核酸，其中所述间隔子区域包含铰链区，以及选自CH1、CH2、CH3及其组合的人抗体Fc结构域的至少一个其他部分。

8.如权利要求1-7中任一项所述的嵌合受体核酸，其中所述间隔子区域的长度选自12个或更少的氨基酸，119个或更少的氨基酸，和229个或更少的氨基酸。

9.如权利要求5所述的嵌合受体核酸，其中所述配体结合结构域与ROR1上的配体结合，并且所述间隔子区域选自SEQ ID NO:4和SEQ ID NO:49(铰链-CH3)。

10.如权利要求1-9中任一项所述的嵌合受体核酸，其中所述淋巴细胞活化结构域包含CD3ζ的全部或一部分，以及选自以下的共刺激结构域：CD27、CD28、4-1BB、OX-40、CD30、CD40、PD-1、ICOS、LFA-1、CD2、CD7、NKG2C、B7-H3及其组合。

11.如权利要求10所述的嵌合受体核酸，其中所述细胞内信号转导结构域包含CD3ζ的一部分，以及4-1BB的一部分或CD28的一部分或以上两者。

12.如权利要求4-11中任一项所述的嵌合受体核酸，其中所述配体结合结构域与ROR1结合，并且所述间隔子区域为12个或更少的氨基酸并具有序列SEQ ID NO:4。

13.如权利要求4-11中任一项所述的嵌合受体核酸，其中所述配体结合结构域与ROR1结合，并且所述间隔子区域具有序列SEQ ID NO:50。

14.如权利要求4-11中任一项所述的嵌合受体核酸，其中其中所述配体结合结构域与CD19结合，并且所述间隔子区域为12个或更少的氨基酸并具有序列SEQ ID NO:4。

15.如权利要求4-11中任一项所述的嵌合受体核酸，其中所述配体结合结构域与Her2结合，并且所述间隔子区域具有序列SEQ ID NO:50。

16.如权利要求1-15中任一项所述的嵌合受体核酸，其还包含编码标记序列的核酸。

17.嵌合受体多肽，其由权利要求1-16中任一项的嵌合受体核酸编码。

18.表达载体，其包含分离的权利要求1-16中任一项的嵌合受体核酸。

19.宿主细胞，其包含权利要求1-16中任一项的核酸或权利要求18的表达载体。

20.如权利要求19所述的宿主细胞，其中所述宿主细胞为CD8+T细胞毒性淋巴细胞，其选自初始CD8+T细胞、中心记忆CD8+T细胞、效应记忆CD8+T细胞和大体积CD8+T细胞。