[发明专利]肿瘤溶解综合征的治疗药和预防药

说明书

技术领域

本发明涉及含有式（I）所示的2-苯基噻唑化合物或它们的可药用盐作为有效成分的肿瘤溶解综合征的治疗药和预防药。

背景技术

肿瘤溶解综合征(腫瘍融解症候群)（Tumor Lysis Syndrome，以下有时称为“TLS”。）是通过导入化学疗法或放射疗法等导致肿瘤细胞死亡时或者肿瘤自然崩坏时，因细胞组成物质大量并且急剧地释放到血液中而产生的代谢障碍。肿瘤细胞急剧死亡时，核酸、蛋白质、钾、磷等一下流入血液中，结果引起高尿酸血症、高钾血症、高磷血症、低钙血症、尿毒症等。肿瘤溶解综合征也叫肿瘤崩坏综合征或肿瘤溶解综合征(腫瘍溶解症候群)。

其中，高尿酸血症是因细胞的核酸等中所包含的嘌呤物被黄嘌呤氧化酶代谢，经次黄嘌呤、黄嘌呤产生尿酸而形成的，由于体内超过溶解界限的高浓度尿酸盐在肾脏或尿道中结晶沉淀引起肾功能障碍，进而引起急性尿酸性肾病、即急性肾衰竭，甚至是导致死亡。由于症状通常是在治疗开始后的12～72小时发现，因此必须对患者进行适当的风险评价，将其分为高风险、中间风险和低风险组，采取充分的预防策略并进行详细监测的同时，在发病时早期就进行适当的治疗。

对于肿瘤溶解综合征发病可能性高的患者，为了预防急性尿酸性肾病,通过预先充分的补液来确保尿量，尿为酸性时，容易形成结晶，因此要谋求使尿成碱性。为了降低尿酸值，目前实施通过黄嘌呤氧化酶抑制药别嘌呤醇来抑制尿酸产生、或通过尿酸氧化酶拉布立酶使尿酸分解的治疗法。黄嘌呤氧化酶抑制药是作为痛风和高尿酸血症的治疗药在临床上使用。

但是，已知黄嘌呤氧化酶抑制药别嘌呤醇的作用机理是抑制尿酸的生成，因此在尿酸值已经高的情况下是无效的。另外，别嘌呤醇需要数日才能发挥降低尿酸值的效果，因此预防性地使用时，有时必须推迟开始使肿瘤崩坏的化学疗法（非专利文献1）。别嘌呤醇抑制黄嘌呤氧化酶的结果有可能引起尿中黄嘌呤的浓度上升或使黄嘌呤在尿道中沉淀，从而引发急性阻塞性尿道障碍（非专利文献1）。由于存在这些限制，目前别嘌呤醇在肿瘤溶解综合征中间风险病例中，是在进行充分的输液确保尿量、开始化学疗法之前12小时以上预防性地使用（非专利文献2）。推荐的别嘌呤醇的用法用量是50～100 mg/m²、或10 mg/kg/天每8小时分开给药（非专利文献1）。

另一方面，近年来，在肿瘤溶解综合征的治疗或预防中，具有分解血中尿酸的作用的基因重组尿酸氧化酶药物拉布立酶显示了有用性（非专利文献3），但是其有时导致过敏症或溶血性贫血、高铁血红蛋白症，因此必须注意。另外，由于在被给药患者的体内产生抗体，因此给药次数有限制；与低分子药物相比其制备成本高，价格高，因此不多用，只要推荐在肿瘤溶解综合征高风险患者中使用（非专利文献1）。对于中间风险病例，在已经存在高尿酸血症、或在化学疗法中发生了高尿酸血症等情况下，风险提高时，推荐治疗性地给与拉布立酶（非专利文献2）。

本发明中使用的2-[3-氰基-4-（2-甲基丙氧基）苯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸（通用名：非布司他（Febuxostat））已知具有通过黄嘌呤氧化酶抑制作用而使尿酸值降低的作用，给药量与有效性的关系已经被研究，并明确了其作为高尿酸血症和痛风的治疗药（非专利文献4～6）。非布司他与别嘌呤醇同样是黄嘌呤氧化酶抑制药。

现有技术文献

非专利文献

非专利文献1: Journal of Clinical Oncology、vol.26、No.16、2008、2767-2778

非专利文献2: 小児白血病?磷パ腫の診疗ガイドライン2011年版

非专利文献3: Journal of Clinical Oncology、vol.19、No. 3、2001、697-704

非专利文献4: Journal of Clinical Rheumatology、vol.17、No. 4、2011、S35-S43

非专利文献5: Journal of Clinical Rheumatology、vol.17、No. 4、2011、S44-S49

非专利文献6: Journal of Clinical Rheumatology、vol. 17、No. 4、2011、S50-S56。

发明概要

发明所要解决的课题

本发明的目的在于提供肿瘤溶解综合征的新型治疗药或预防药。

解决课题的技术手段