[发明专利]具有光触发释放机制的聚合物纳米载体

说明书

相关申请

本申请要求于2012年8月28日提交的美国临时申请号61/694,179的优先权的权益。

政府权利

本发明用基于由国立卫生研究院授予的批准号OD006499的政府资助而作出。政府具有本发明中的某些权利。

发明领域

本发明涉及用于生物医学应用的聚合物纳米载体和一种用于从此类纳米载体光触发释放的方法。

发明背景

从聚合物胶囊光触发释放是用于将被包封的分子在空间和时间的控制下递送至靶组织的关键手段。响应于近红外(NIR)波长(650-1300nm)的系统是特别引人注目的，这归因于具有低衰减的深的穿透深度，该系统允许低的NIR辐照穿透具有最小细胞毒性的组织的若干厘米。NIR作为用于使药物从聚合物纳米载体释放的触发物的应用是研究的活跃领域，然而，至今报告的方法存在限制它们的生物医学相关性的显著缺点。

在一般方法中，金或其他金属纳米结构被并入聚合物胶囊以在吸收NIR光时产生热，使周围的聚合物基体松动以释放治疗剂。这种方法受到以下限制：金属纳米结构的有争议的生物相容性以及在NIR吸收时产生的可能对组织有害的相当多的热。例如，已报告了温度在以1.1W辐照30分钟后变化了高达～40℃，并且温度以1.5W在5分钟内从室温变化至水溶液的沸腾温度。这种周围的过度加热可能潜在地伤害细胞。还已知这种金辅助的热塑化构思受限于热稳定的装载物(cargo)，因为已显示金属颗粒周围的温度升高远高于250℃。随着时间的推移，金纳米结构的大量辐照与高功率NIR光也可能通过熔融对金属纳米颗粒引起不可逆的损害，随着时间的推移减弱其光热响应性。

可选择地，纳米载体也可以从包含光响应形式的聚合物来配制，所述聚合物通过化学变化例如异构化作用、氧化作用、二聚作用、和键裂解来响应。为了使用固有地低能量的NIR光，所有这些机制都需要同时的双光子吸收，需要具有可能超过生物组织的损伤阈值的能量的高功率且聚焦脉冲的NIR激光的应用。最近，通过使光敏聚合物纳米载体偶联至镧掺杂的上转换纳米颗粒(UCNP)，所述上转换纳米颗粒顺序地吸收多个NIR光子并且将其转换成UV区中的更高能量的光子，双光子光化学的限制已被克服。由于不需要激发光子的同时吸收，UCNP为响应于生物学良性的励磁功率密度的触发释放做准备。然而，UCNP包含在体外和体内证明是有毒性的稀土重元素。

尽管对某种应用很感兴趣，但是所有这些策略都对广泛应用、具体地是生物医学用途具有显著障碍。因此，需要更多的生物学良性策略以获得能克服这些限制的利用NIR光遥控的光释放。

简要概述

根据本发明，利用NIR光选择性地加热可生物降解的聚合物颗粒内的束缚水以引起被包含在颗粒内的有效负载(payload)的释放。由缺乏固有的光敏性的材料形成的聚合物颗粒当被暴露于低功率的NIR光时经历热塑化，引起了允许被包封的有效负载从颗粒扩散出来的相变。利用这种方法，有效负载的瞬时释放和控制释放可以利用低至170mW的功率的连续波NIR激光来实现，而不显著加热周围的水溶液。

在一个实施方案中，可以使用连续波NIR激光以选择性地加热存在于大部分聚合物颗粒中的痕量的水，引起聚合物颗粒的热塑化，增加它们的足以释放被包封的化合物而无聚合物降解的扩散率。选择在约980nm至1200nm的范围内的NIR光的波长以在水中产生共振。在示例性实施方案中，颗粒可以由聚(乳酸-共-羟基乙酸)(PLGA)形成，然而，可以使用其他聚合物基体。可以利用多次连续的NIR曝光以释放多种有效负载剂量，而不引起载体的不可逆破坏。按需的释放比率取决于施加至系统的平均NIR光子能量并且与粒度成反比，可以利用这两方面来控制释放的材料的量。

这种NIR引起的基于热塑化的释放机制提供了超越现有技术的另外的益处，包括波长敏感度、低光强度要求和对各种各样被包封的化合物的广泛适用性。