[发明专利]选择个性化脑癌疗法的方法

说明书

发明领域

本发明涉及个性化药物领域。更具体地，本发明涉及基于患者在患病组织中的蛋白组学特征选择个性化脑癌疗法的方法。

发明背景

个性化医学是相对年轻的医疗保健领域，其目标在于鉴别各患者的遗传信息、基因组信息和临床信息，所述信息允许对发展给定疾病的可能性、疾病的预后和对疗法的易感性作出精确的个性化预测。因此，个性化医学能够做出更有见解的医学结论、选择更好靶向的疗法和降低医疗保健费用。

神经胶质瘤是种类广泛的原发性脑和脊髓肿瘤，具有表现出神经胶质细胞的特性的肿瘤细胞并占所有脑肿瘤的约42%。根据美国癌症协会，神经胶质瘤可分为三个亚型，即星形细胞瘤、少突神经胶质瘤和室管膜细胞瘤(epedymomas)，取决于受累神经胶质细胞的类型。星形细胞瘤由星形胶质细胞产生并占所有脑肿瘤的约35%。通常，星形细胞瘤为不可医治的，因为它们遍布正常脑组织。星形细胞瘤通常基于对活检样本的显微术检查，依据在显微镜下检查活检的医生所使用的标准而分类为低级、中级或高级。星形细胞瘤的最高级被称为成胶质细胞瘤——最常见的成人恶性脑肿瘤。在诊断后患有多形性成胶质细胞瘤(GBM)的患者的平均存活小于14个月。

由于神经胶质瘤的异质基因组特征（heterogeneous genomic landscape），未来的疗法有可能需要针对各患者的肿瘤基因型和蛋白组学特征个性化。事实上，患有少突神经胶质瘤的患者已经从个性化医学受益，因为对化学治疗的响应和染色体特征之间存在清楚的关系(Cairncross等人, J. Natl. Cancer Inst., 1998, 90: 1473-1479)。

蛋白磷酸酶甲基转移酶1(PME-1)已经被鉴定为癌症相关的蛋白，其表达与低级星形细胞神经胶质瘤向恶性成胶质瘤细胞(GBM)的进展相关(Puustinen等人, Cancer Res. 2009, 69: 2870-2877)。PME-1与蛋白磷酸酶2A(PP2A)相互作用，对蛋白磷酸酶2A(PP2A)的抑制是人类细胞转化的先决条件(综述于Westermarck和Hahn，Trends Mol. Med.，2008，14：152-160)。已暗示PME-1通过其酶促甲基酯酶活性抑制PP2A活性，所述酶促甲基酯酶活性对于在催化性PP2Ac亚基上的保守性亮氨酸309的去甲基化为必须(Janssens等人, Trends Biochem. Sci., 2008, 33:113–21)。抑制的备选机制已基于对PME-1-PP2A复合物的结构分析而提出，所述分析表明PME-1直接结合PP2Ac亚基的催化裂口(catalytic cleft)(Xing等人, Cell, 2008, 133:154–163)。然而，PME-1在神经胶质瘤发展和它们的化学抗性中的作用仍待确定。

尽管最近的研究已经找到作为可能的未来靶标的一些备选分子在神经胶质瘤的治疗中用于个性化治疗法，但也有对鉴定和阐明标记物的鉴定需要，所述标记物可用于将有可能受益于化学疗法的患者与不大可能响应于所述疗法的那些区分开。

发明简述

本发明涉及为需要这类疗法的患者选择脑癌疗法的方法。所述方法包括以下步骤：a) 评估在从所述患者获得的样品中PME-1的表达水平；b) 使用步骤a)中获得的结果作为用于选择脑癌疗法的标准，所述患者对于所述脑癌疗法是易感的。

在一个实施方案中，增加的PME-1表达表明所述患者对用STS衍生物的单一疗法是不易感的。

在另一实施方案中，增加的PME-1表达表明所述患者对用STS衍生物和PME-1沉默剂的组合疗法是易感的。

在更另一实施方案中，未受损的（intact）PME-1表达表明所述患者对于用STS衍生物的癌症疗法是易感的。

在进一步的实施方案中，所述STS衍生物具有下文描述的通式(I)。

在仍进一步的实施方案中，所述患者罹患脑癌，其选自神经胶质瘤、星形细胞瘤、少年毛细胞性星形细胞瘤（juvenile pilocytic astrocytoma）、低级星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤（anaplastic astrocytoma）、成胶质细胞瘤、少突神经胶质瘤和室管膜细胞瘤。

本发明的其它方面、具体的实施方案、目标、细节和优点在下面的附图、详述和实施例中阐明。

附图简述

在下面，本发明将参考附图通过优选实施方案更详细地描述，在所述附图中：