[发明专利]miR-494通过BIM下调来调节TRAIL诱导的细胞凋亡的用途

权利要求书

1.一种治疗非小细胞肺癌(NSCLC)中的TNF-相关细胞凋亡-诱导配体(TRAIL)抗性的方法，所述非小细胞肺癌显示TRAIL抗性，所述方法包括施用TRAIL和抗-miR-494以调控BIM的表达，从而促进NSCLC患者中的肿瘤细胞的细胞凋亡。

2.一种抑制TRAIL-抗性癌细胞中的Bcl-2-样蛋白11(BIM)的下调的方法，所述癌细胞过表达miR-494，所述方法包括对所述癌细胞施用有效量的至少一种miR-494抑制剂和抑制BIM下调。

3.权利要求2的方法，其中所述癌选自肺癌、乳腺癌、骨肉瘤、胃肠道肿瘤和黑色素瘤。

4.权利要求2的方法，其还包括：

在施用TRAIL和抗-miR-494之前测量癌细胞中的miR-494表达水平；

如果所述miR-494水平是对照水平的2-12倍，则将所述癌细胞归类为过表达miR-494；和

以足以降低miR-494水平的量施用miR-494的抑制剂；其中所述miR-494水平降低至少25％。

5.一种药物组合物，其包含大体上纯的抗-miR-494和TRAIL以及药学上可接受的载体。

6.一种通过抑制细胞的增殖和/或诱导细胞的细胞凋亡来影响细胞的方法，所述方法包括将有效量的至少miR-494的miR-特异性抑制剂引入所述细胞。

7.权利要求6的方法，其中所述miR-特异性抑制剂包含与miR-494互补的至少6个连续核苷酸的核苷酸序列，并且与miR-494序列的其余部分具有至少50％的互补性，以及其中miR-494的所述miR-特异性抑制剂诱导BIM和TRAIL的至少一种在细胞中表达。

8.权利要求6的方法，其中所述miR-特异性抑制剂选自抗-miR和靶模拟物。

9.一种诊断赘生物是否抗化学疗法的方法，所述方法包括：

测定所述赘生物中miR-494和TRAIL表达的水平，以及

如果miR-494表达的水平在所述赘生物中比在正常对照中高并且TRAIL表达水平在所述赘生物中比在正常对照中低，则将所述赘生物鉴定为抗化学疗法的。

10.一种使用抗-miR-494作为治疗剂的方法，其中治疗作用是增强对细胞凋亡诱导性药剂的药物敏感性，所述方法包括：对有此需要的患者施用抗-miR-494。

11.权利要求10的方法，其还包括施用选自吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼和索拉非尼的化学治疗性化合物。

12.一种鉴定用于治疗TRAIL抗性癌症的治疗剂的方法，其包括在体外筛选一种或多种候选试剂以选择在TRAIL抗性癌细胞中下调miR-494并且增加BIM的表达的试剂，其中对PED突变细胞施用所述试剂。

13.权利要求12的方法，其中ERK1/2细胞核途径在所述PED突变细胞中被抑制，并且其中ERK1/2细胞质途径未被抑制。

14.一种确定获自受试者的细胞样品的细胞周期进程表型的方法，其包括：a)测量所述细胞样品中至少miR-494的水平；和b)将至少miR-494的水平与细胞周期进程参照值相比较，其中高于细胞周期进程参照值的水平表示所述细胞样品中加速的细胞周期进程。

15.一种用于分析病理样品的TRAIL抗性的试剂盒，所述试剂盒包含：于适当的容器中的用于测定miR-494的水平、BIM和TRAIL的一种或多种的水平的RNA杂交或扩增试剂，以及使用说明书。