[发明专利]用于制备抗体的高浓度液体制剂的方法

说明书

本发明提供一种用于制备抗体的高浓度液体制剂(HCLF)的方法。本发明还涉及一种用于稳定液体药物制剂中的抗-CD20抗体或其片段的方法。此外，本发明涉及一种维妥珠单抗抗体或其片段的液体药物制剂和所述药物制剂作为药剂的用途。

引言

治疗性蛋白质必须满足许多不同的标准，例如关于稳定性、给药和浓度，以满足监管部门批准作为药物的要求。在制造过程中，可发生治疗性蛋白质例如抗体的储存和运输的化学和/或物理降解，这可导致它们药物效力的损失和副作用(例如不想要的免疫应答)风险的增加。

许多治疗性蛋白质需要以高剂量施用以达到其所需的治疗效果。此外，治疗性蛋白质的高浓度制剂是有利的，因为它们可允许向患者施用治疗性蛋白质的更方便模式。

高浓度(例如至少100 mg/mL)的治疗性蛋白质是希望的，因为随着浓度增加，施用治疗剂量所需的体积减少。较小的体积提供如下优点：它们可经由较少的侵入性途径注射，例如皮下注射代替静脉内输注，这对于患者而言更方便并且潜在地与较少的副作用(如输注反应)风险有关。高浓度制剂所提供的另一优点是它们可允许减少向患者施用治疗性蛋白质的频率。

然后，提供治疗性蛋白质(例如单克隆抗体)的高度浓缩的液体制剂是具有挑战性的，因为液体制剂的粘度以及蛋白质形成聚集体的倾向在较高浓度下可显著增加。聚集体可能含有蛋白质的降解产物并可导致不想要的副作用，例如触发不想要的免疫应答。为了避免稳定性问题例如形成聚集体，可使用冷冻干燥。因此，许多批准的浓度高于100 mg/mL的产品是冻干产物(lyophilisate)，其必须在施用前重构。然而，冷冻干燥是耗时和昂贵的过程。此外，冻干产物的重构对于患者和药用个人而言较不方便以及容易出错。

许多文件论述了高度浓缩的抗体制剂和/或用于提供其的方法：

WO 03/039485描述了具有50 mg/mL或更大的抗体浓度的抗体的稳定液体药物制剂，特别是达利珠单抗(抗-IL2受体抗体)、HAIL-12(人源化抗-IL12抗体)、HuEP5C7(人源化抗-选择素单克隆抗体)和Flintozumab(人源化抗-γ干扰素单克隆抗体)。然后，其中没有公开根据本发明的维妥珠单抗抗体的高浓度液体制剂也没有公开用于提供抗体的高浓度液体制剂的方法。

US 2012/0064086也描述了高度浓缩的抗体制剂，尤其是IgE抗体的HCLF，所述HCLF具有降低的粘度。然而，所述文件没有公开如本文所述的包含维妥珠单抗抗体的抗体制剂或用于制备抗体的高浓度液体制剂的方法。

WO 2011/029892 涉及高度浓缩的、稳定的抗-CD20抗体制剂。然后，它没有描述如本文所公开的维妥珠单抗抗体的高度浓缩制剂或用于制备HCLF 的方法。

WO 2004/001007描述了一种用于提供抗体的组合物的方法，所述抗体的组合物基本上由抗体和组氨酸或乙酸盐缓冲液的水溶液组成，在2 mM至48 mM范围下。然而，其中公开的方法不包括超滤至多达约280 mg/mL 的步骤。

US 2012/0064086也公开了一种用于生产具有降低的粘度的高度浓缩抗体制剂的方法，所述方法包括三个高温下进行的过滤步骤 (即第一超滤步骤、渗滤步骤和第二超滤步骤)。

关于开发蛋白药物制剂的更常规考虑描述于微型综述“Challenges in the development of high protein concentration formulations”(Steven J. Shire，Zahra Shahrokh，Jun Liu Journal of Pharmaceutical Sciences，第93卷，第6期，2004年6月，1390-1402)中。

因此，存在抗体的高浓度液体制剂以及提供此类抗体的高浓度液体制剂的方法的需求。

发明概述

本发明的一方面涉及一种用于制备具有抗体浓度C^H的抗体的高浓度液体制剂的方法，包括步骤：

a) 提供含有起始浓度C^S的抗体的溶液；

b) 超滤步骤(a)的溶液以获得具有抗体中间浓度C^I的溶液，其中C^I为至少约260 mg/mL；和

c) 将步骤(b)的溶液稀释至抗体浓度C^H以获得高浓度液体制剂。