[发明专利]合成致死与癌症的治疗在审

专利信息
申请号: 201380056950.X 申请日: 2013-10-30
公开(公告)号: CN104768550A 公开(公告)日: 2015-07-08
发明(设计)人: 卢克·G·贝尔蒂奥姆;琼加尼哥·玛尼卡·安妮·佩林帕纳雅加姆;崔伊·亚珀;埃尔温·比彻姆 申请(专利权)人: 厄尔莱克斯制药公司
主分类号: A61K31/4439 分类号: A61K31/4439;A61K31/12;A61K31/20;A61K31/7088;A61K39/395;A61P35/00;C12Q1/68;G01N33/574
代理公司: 北京品源专利代理有限公司 11332 代理人: 巩克栋;杨生平
地址: 加拿大*** 国省代码: 加拿大;CA
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摘要:
搜索关键词: 合成 致死 癌症 治疗
【说明书】:

相关专利申请的交叉引用

本申请要求2012年10月30日提交的美国专利申请第61/720,218号、2013年8月27日提交的美国专利申请第61/870,418号、2013年8月27日提交的美国专利申请第61/870,435号的优先权,其全部内容通过引用全文并入本文。

技术领域

本发明的领域总体涉及用于癌症治疗的化合物、组合物和方法。

背景技术

在加拿大,癌症是死亡的首要原因。加拿大癌症协会估计2011年将有约170000个癌症新案例,并且将有约75000人由于癌症死亡。

一种用于癌症治疗的新兴方法涉及合成致死的概念。两个基因(或者两个基因产物)如果任何一个单独突变不影响生存但是两者的突变导致死亡,那么为合成致死。换句话说,“合成致死”描述突变和药物(例如)一起引起癌细胞死亡的状况——所述突变或者所述药物均不导致细胞死亡。将合成致死基因(或基因产物)靶向癌症相关的突变应该仅仅杀伤癌细胞并使正常细胞幸免。合成致死因此提供了抗癌特异剂的开发框架。

合成致死以治疗癌症的方法正在形成,但还不是常规方法,主要归因于对合成致死基因(和基因产物)缺乏识别。

蛋白的N-豆蔻酰化为其中豆蔻酸(14碳饱和脂肪酸)共价连接于各种各样的细胞、病毒和致癌蛋白(例如,致癌的Src相关的酪氨酸激酶、异源三聚体的Gα亚基等)的NH2末端甘氨酸的修饰。

细胞豆蔻酰化蛋白在信号传导和肿瘤形成中具有不同的生物学功能。通过豆蔻酰化修饰蛋白对于真核细胞中许多重要蛋白(包括对于细胞生长中重要的信号传导和调节功能所必需的那些)的亚细胞靶向、蛋白构象和生物学活性是必须的。Src家族(原癌基因)的酪氨酸激酶为其中最广泛研究的豆蔻酰化蛋白。

蛋白的豆蔻酰化由N-豆蔻酰基转移酶(NMT)催化。在真核细胞中NMT负责此活性,并且在通过甲硫氨酰氨基肽酶去除起始甲硫氨酸残基后通过修饰其多肽底物而起作用。这种修饰主要作为共翻译过程而发生,尽管豆蔻酰化也可在蛋白水解切割后翻译后发生,通常在凋亡期间。已经克隆了哺乳动物NMT酶的两种同工酶,并命名为NMT1和NMT2。NMT在细胞中起促生存的作用。所述两种NMT存在于所有正常细胞中。

仍然存在对用于癌症治疗的化合物、组合物和方法的需要。

提供该背景技术信息是为了展示申请人认为的可能与本发明相关的信息。并非预期承认,也不应当解释为前面的任何信息构成对抗本发明的现有技术。

发明内容

根据本发明的一个方面,提供了用于治疗患有癌症的受试者的化合物和组合物。还提供了用于鉴别患有适合于用本文所述化合物、组合物和方法治疗的癌症的受试者的方法。

根据一个方面,提供了治疗患有NMT2缺陷的癌症的受试者的方法,包括:向所述受试者施用NMT抑制剂。

在具体的方面,所述NMT抑制剂包括NMT1抑制剂。

在具体的方面,所述NMT1抑制剂包括小分子、抗体、肽片段、核酸或其组合。

在具体的方面,所述小分子包括Tris-DBA、HMA或DDD85646、DDD86481或其衍生物。

在具体的方面,所述抗体是单克隆抗体或多克隆抗体。

在具体的方面,所述核酸包括dsRNA分子、RNAi分子、miRNA分子、核酶、shRNA分子或者siRNA分子。

在具体的方面,所述癌症是淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、B-CLL/SLL、免疫细胞瘤/巨球蛋白血症、MALT型/单核细胞样B细胞淋巴瘤、伯基特(Burkitt)淋巴瘤、儿科淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、急性髓性白血病、急变期慢性髓性白血病、伯基特淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、肠腺癌、肺混合腺鳞癌、肺小细胞癌、肺、食道鳞状细胞癌、骨、乳腺导管癌、胃弥漫性腺癌、甲状腺髓样癌、尿路移行细胞癌、骨髓瘤、卵巢透明细胞癌、过渡细胞癌(输尿管和膀胱癌)、慢性髓细胞性白血病(CML)、淋巴瘤-CLL、乳腺癌、结肠直肠腺癌、胰腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、骨肉瘤、黑色素瘤、胃腺癌、子宫内膜腺癌、食管鳞状细胞癌。

在具体的方面,所述受试者为人类受试者。

根据另一个方面,提供了治疗患有癌症或者疑似患有癌症的受试者的方法,包括:进行测试以提供分析结果用于确定来自所述受试者的样品是否表达NMT2,以及当所述样品为NMT2缺陷时给予所述受试者NMT1抑制剂。

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