[发明专利]免疫耐受诱导物

说明书

技术领域

本发明涉及用于治疗的免疫耐受诱导剂，所述治疗中将供体造血细胞移植到受体中以在受体中对供体细胞、组织或器官诱导免疫耐受。

背景技术

器官移植被认为是许多器官衰竭的最终的和唯一的根治疗法。由于免疫抑制剂的发展和进步，控制移植的器官的许多急性排斥变得可能。另一方面，由于长期施用免疫抑制剂的毒性或目前的免疫抑制剂难以控制的慢性排斥，移植器官的长期存活率仍非良好。诱导移植耐受目的在于允许器官移植受体的免疫系统识别移植的器官作为自体，并且，认为一旦诱导免疫耐受，可能显著减少免疫抑制剂的施用，且甚至可控制慢性排斥。为诱导免疫耐受，已报道了许多研究结果，且现还已报道了一些临床应用。然而，其机制尚不明确，且尚未建立安全可靠的方法。

Ildostad等人已报道，在利用大鼠进行的实验中，在利用950cGy辐射之后，实施富集有供体骨髓中的移植物存活促进细胞(协助细胞)的骨髓移植，从而促进了骨髓移植物的移植，并且还增殖了调控t细胞(Treg)以预防GVHD(非专利文献1)。Leventhal等人已进行了利用协助细胞同时进行骨髓移植和肾移植的临床试验，并用供体细胞替换了受体的所有血细胞，从而在不使用免疫抑制剂的情况下成功地移植了移植物，并且还抑制GVHD(非专利文献2)。虽然显示了可通过建立混合嵌合体诱导对移植器官的免疫耐受，但在其实验中实施了几乎是清髓性的密集预处理，因此难以将该预处理应用至所有的器官衰竭患者。在骨髓移植之前对细胞处理的需要也使得该治疗的普及变得困难。

S.Strober等人已显示在分级总淋巴照射(TLI)之后在骨髓移植中未导致移植物抗宿主病(GVHD)，且混合嵌合体的状态长期持续，且已报道其原因为在预处理之后自然杀伤T(NKT)细胞变为主要(非专利文献3)。并且，其描述了混合嵌合体和移植心脏的耐受通过同时在TLI之后进行骨髓移植和心脏移植获得(非专利文献4)，且然后通过相似的方案在人类中进行HLA相容性肾移植(非专利文献5)。其在动物实验中施用的放射照射为240cGyx10倍的相当高的剂量，虽然除淋巴器官之外的躯体受到保护，因为其为分级照射，处理周期也是长的，并且，抗胸腺细胞球蛋白(ATG)的施用也是需要的，但其副作用是无法忽视的。更期望尽可能使用更低剂量辐射和不使用具有细胞毒性诸如ATG的药剂的方案。

DH.Sachs等人已报道1989年世界上首次通过引入混合嵌合体来诱导对移植器官的免疫耐受(非专利文献6)。此后，他们已发现以更少侵入性的方式诱导免疫耐受的方案，其通过抑制T细胞的功能、通过胸腺照射和抗T细胞抗体的组合使用(非专利文献7)、和ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA或非清髓剂量(3Gy)的总身体照射(TBI)、共刺激阻滞剂(CB)和抗T细胞抗体的组合使用(非专利文献8和9)。他们有时添加CTLA4-Ig至2mg的作为CB的抗CD40L抗体，但已知抗CD40配体(L)抗体具有血栓症的问题(非专利文献10)，和CTLA4-Ig还导致对于感染的易感性，且因此，这样的CB关于实践应用具有副作用的问题。因此，需要避免使用这类药剂，或减少量或尽可能的不使用这类药剂的方案。并且，他们的方案在MHC错配组合中是有效的，但其承认嵌合体的诱导性在Fullallo中降低了(非专利文献11)。然而，他们通过应用这类方案而试图在猴和人类中进行临床应用，从而在某些程度上取得了免疫耐受诱导的成功(非专利文献12)。在这些实验中，未检查NKT细胞的涉及。然而，基于NKT细胞对于诱导胸腺嵌合体是重要的报道(非专利文献4)，以及NKT细胞对于通过共刺激阻遏进行的免疫耐受诱导是必需的报道(非专利文献5)，可假定NKT细胞还在Sachs等人的系统中起重要作用。可假定的是，T细胞对于生成对于NKT细胞在免疫耐受中的作用有利的状态是需要的，同样基于Ikehara等人的异种胰岛移植的报道(非专利文献6)。基于这些报道，提出了通过NKT细胞的活化诱导混合嵌合体的可能性。