[发明专利]治疗乙型肝炎的组合物和方法

说明书

本发明提供了用于治疗乙型肝炎病毒(HBV)感染的组合物和方法以及用于鉴定适于治疗HBV感染的化合物或组合物的方法。此外，本发明提供了一种适宜的非哺乳动物模型，所述模型能够用于筛选能够在哺乳动物中抑制HBV复制或治疗HBV感染的化合物或组合物。特别地，本发明提供了通过抑制HBV x蛋白与Bcl‑2家族蛋白相互作用或通过降低Bcl‑2家族蛋白的表达水平治疗乙型肝炎感染的组合物和方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2012年9月26日提交的美国临时申请号61/706,083的优先权，其全部内容通过引用并入本申请。

关于联邦资助研究的声明

本发明在美国国立卫生研究院提供的基金号为GM059083、GM079097和GM088241的政府支持下进行。政府享有本发明的一些权益。

发明领域

本发明涉及治疗乙型肝炎病毒(HBV)感染的组合物和方法。特别地，本发明涉及通过调节HBV x蛋白与Bcl-2家族蛋白之间的相互作用或通过降低Bcl-2家族蛋白的表达水平治疗乙型肝炎感染的组合物和方法。

发明背景

世界上有超过4亿人受乙型肝炎病毒(HBV)感染并且其是肝细胞癌(HCC)和其他肝脏疾病的主要起因。其已在多个国家中成为主要的健康问题。尽管目前HBV疫苗能够阻止新型HBV感染，但是对于慢性HBV携带者仍没有有效的治疗方法，其中有很多人将最终发展成多种肝脏病症和HCC。

研究已显示HBV编码的关键致病和致癌蛋白之一是17-kDa HBV x蛋白(HBx)。HBx是一种多功能HBV蛋白，已发现其对HBV感染和发病机制具有关键作用并且能够导致肝细胞癌。如其名称所恰如其分体现的，HBx是一种能够与多种体外系统中数量巨大的多种蛋白结合的神秘莫测的蛋白。不幸的是，对HBx确切的宿主靶点和作用机制还知之甚少。事实上，到目前为止鉴定HBx的细胞靶点及其作用机制仍是一个重大的挑战。由于HBx在HBV感染和发病机制中具有作用，据信对特异性的HBx细胞靶点的鉴定将为慢性HBV携带者的治疗提供重要的治疗潜能。

因此，存在对于鉴定HBx的细胞靶点或配体的需求。此外，存在对于通过靶向HBx的细胞靶点治疗HBV感染的需求。

发明概述

本发明的一些方面基于本发明人的发现：人抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL是HBx的宿主靶点。此外，本发明人发现了HBx与Bcl-2、Bcl-xL或后两者之间的相互作用是刺激胞质钙升高、HBV病毒复制和诱导细胞死亡所需的。本发明人关于Bcl-2蛋白作为HBx诱导的病毒复制和宿主细胞死亡的宿主靶点的这些发现对于鉴定和/或生产用于治疗慢性HBV患者的组合物是有用的。

研究已发现HBV病毒DNA滴度高的患者更可能发展成HCC。因此，在本发明的一些实施方式中，本发明人的发现能够用于显著降低HBV的复制，从而减小发展成HCC的可能性。事实上，本发明人在本申请中公开的发现能够通过例如显著减少HBV的复制用于治疗与HBV感染相关的多种临床状况。能够由本发明的组合物和方法治疗的示例性的临床状况包括但不限于由HBV活化的坏死和凋亡诱导的宿主炎症、肝硬化、HCC和肝炎。

在一些实施方式中，本发明的组合物与HBx的Bcl-2同源性3(BH3)样基序(即，BH3结构域)、Bcl-2或Bcl-xL或者其他Bcl-2家族成员结合。

附图简述

图1a显示了peptaibol TK序列比对。红色框中突出显示的是序列之间的微小差异。

图1b是显示peptaibol TK在ced-1(e1735)胚胎中导致更加持续的细胞尸体(cellcorpse)产生的柱状图。所检查的胚胎阶段为逗号期、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍和4倍。y轴表示记录的细胞尸体平均数和误差线表示SEM。