[发明专利]用于治疗丙型肝炎的方法

说明书

领域

本发明涉及泛基因型(pan-genotypic)的HCV抑制剂和使用其来治疗HCV感染的方法。

背景

丙型肝炎病毒(“HCV”)是属于黄病毒科中肝炎病毒属的RNA病毒。包膜的HCV病毒体含有正链RNA基因组，其在单一不间断的可读框中编码所有已知的病毒特异性蛋白。可读框包含约9500个核苷酸，且编码约3000个氨基酸的单一的大的多蛋白。所述多蛋白包含核心蛋白，包膜蛋白E1和E2，膜结合蛋白p7，和非结构蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。

HCV感染与进行性肝脏病理包括肝硬化和肝细胞癌相关。慢性丙型肝炎可以用聚乙二醇干扰素-α与利巴韦林组合治疗。功效和耐受性的很大限制仍然存在，因为许多使用者饱受副作用之苦，且病毒从体内的消除经常是不足的。因此，需要新药物来治疗HCV感染。

概述

令人惊讶地发现，(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2,1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲酯(下文为“化合物1”)及其药学上可接受的盐是泛基因型HCV抑制剂。这些化合物有效抑制宽范围的HCV基因型和变体，诸如HCV基因型1、2、3、4、5和6。

因此，本发明的第一方面的特征在于用于治疗HCV的方法。所述方法包括将有效量的化合物1或其药学上可接受的盐施用于HCV患者，而不管所述患者具有的具体HCV基因型。因此，患者优选在治疗前未进行基因分型，且治疗可以在不预先筛选患者的具体HCV基因型的情况下起始。

在本发明的该方面的一个实施方案中，患者感染基因型2，诸如基因型2a或2b。在本发明的该方面的另一个实施方案中，患者感染基因型3，诸如基因型3a。在本发明的该方面的另一个实施方案中，患者感染基因型4，诸如基因型4a。在本发明的该方面的又另一个实施方案中，患者感染基因型5，诸如基因型5a。在本发明的该方面的仍又另一个实施方案中，患者感染基因型6，诸如基因型6a。

在本发明的该方面的另一个实施方案中，化合物1或其盐与另一种抗HCV剂组合或共同施用。所述另一种抗HCV剂的非限制性实例包括HCV聚合酶抑制剂、HCV蛋白酶抑制剂、其他HCV NS5A抑制剂、CD81抑制剂、亲环蛋白抑制剂或内部核糖体进入位点(IRES)抑制剂。在一个实例中，患者感染基因型2，诸如基因型2a或2b。在另一个实例中，患者感染基因型3，诸如基因型3a。在另一个实例中，患者感染基因型4，诸如基因型4a。在又另一个实例中，患者感染基因型5，诸如基因型5a。在仍又另一个实例中，患者感染基因型6，诸如基因型6a。

在本发明的该方面的又另一个实施方案中，化合物1或其盐与HCV蛋白酶抑制剂或HCV聚合酶抑制剂组合或共同施用。在一个实例中，患者感染基因型2，诸如基因型2a或2b。在另一个实例中，患者感染基因型3，诸如基因型3a。在另一个实例中，患者感染基因型4，诸如基因型4a。在又另一个实例中，患者感染基因型5，诸如基因型5a。在仍又另一个实例中，患者感染基因型6，诸如基因型6a。

在本发明的该方面的另一个实施方案中，化合物1或其盐与HCV蛋白酶抑制剂组合或共同施用。在一个实例中，患者感染基因型2，诸如基因型2a或2b。在另一个实例中，患者感染基因型3，诸如基因型3a。在另一个实例中，患者感染基因型4，诸如基因型4a。在又另一个实例中，患者感染基因型5，诸如基因型5a。在仍又另一个实例中，患者感染基因型6，诸如基因型6a。

在本发明的该方面的另一个实施方案中，化合物1或其盐与HCV聚合酶抑制剂组合或共同施用。在一个实例中，患者感染基因型2，诸如基因型2a或2b。在另一个实例中，患者感染基因型3，诸如基因型3a。在另一个实例中，患者感染基因型4，诸如基因型4a。在又另一个实例中，患者感染基因型5，诸如基因型5a。在仍又另一个实例中，患者感染基因型6，诸如基因型6a。

在本发明的该方面的另一个实施方案中，化合物1或其盐与HCV蛋白酶抑制剂和HCV聚合酶抑制剂组合或共同施用。在一个实例中，患者感染基因型2，诸如基因型2a或2b。在另一个实例中，患者感染基因型3，诸如基因型3a。在另一个实例中，患者感染基因型4，诸如基因型4a。在又另一个实例中，患者感染基因型5，诸如基因型5a。在仍又另一个实例中，患者感染基因型6，诸如基因型6a。