[发明专利]新颖的化合物

说明书

技术领域

本发明涉及化合物、它们的制备方法、含有它们的组合物，涉及它们在治疗各种障碍、尤其是变应性疾病和其它炎性病症(例如变应性鼻炎和哮喘)、感染性疾病和癌症中的用途，和作为疫苗佐剂的用途。

背景技术

脊椎动物常常受到微生物侵入的威胁，并已经进化出免疫防御机制以消除传染性病原体。在哺乳动物中，这种免疫系统包括两个分枝：先天性免疫和获得性免疫。宿主防御的第一道防线是由巨噬细胞和树突细胞介导的先天性免疫系统。获得性免疫涉及在感染的后期消除病原体并且还能够产生免疫记忆。因为储备了大量的具有进行过基因重排的抗原特异性受体的淋巴细胞，获得性免疫是高度特异性的。

在哺乳动物中对产生有效先天性免疫应答而言的关键是这样的机制：其引起对作用于细胞以诱导多种效应的干扰素和其它细胞因子的诱导。在人类中，I型干扰素是由染色体9上的基因编码的有关蛋白的家族，且编码干扰素α(IFNα)的至少13种亚型和干扰素β(IFNβ)的一种亚型。干扰素最初被描述为能保护细胞免遭病毒性感染的物质(Isaacs & Lindemann, J. Virus Interference. Proc. R. Soc. Lon. Ser. B. Biol. Sci. 1957: 147, 258-267)。重组IFNα是第一种被批准的生物治疗剂，并且已经成为病毒性感染和癌症中的重要治疗法。除了对细胞的直接抗病毒活性之外，还已知干扰素是免疫应答的强效调节剂，作用于免疫系统的细胞(Gonzalez-Navajas J.M.等人Nature Reviews Immunology, 2012; 2, 125-35)。

Toll-样受体(TLR)是在人类中描述的10种模式识别受体的家族(Gay, N.J.等人, Annu. Rev. Biochem., 2007: 46, 141-165)。TLR主要由先天性免疫细胞表达，其中它们的作用是监测环境的感染迹象，并且，在活化时，动员防御机制以消除入侵病原体。由TLR触发的早期先天性免疫应答限制感染的扩散，同时由它们所诱导的促炎细胞因子和趋化因子引起抗原呈递细胞、B细胞和T细胞的募集和活化。TLR可调节适应性免疫应答的性质，以通过树突细胞活化和细胞因子释放而提供适当的保护(Akira S.等人, Nat. Immunol., 2001: 2, 675-680)。从不同TLR激动剂所观察到的应答的特性取决于所活化的细胞类型。

TLR7是TLR亚组(TLR3、7、8和9)的成员之一，位于已特化的细胞的胞内体隔室中以检测非自体核酸。TLR7通过识别ssRNA而在抗病毒防御中起到关键性作用(Diebold S.S.等人, Science, 2004: 303, 1529-1531；和Lund J. M.等人, PNAS, 2004: 101, 5598-5603)。TLR7在人中具有受限的表达模式，并主要由B细胞和浆细胞样树突细胞(pDC)表达，而且较少程度地由单核细胞表达。浆细胞样DC是淋巴衍生的树突细胞(0.2-0.8%的外周血单核细胞(PBMC))的独特群体，它们是主要的产生I型干扰素的细胞，所述细胞响应于病毒性感染而分泌高水平的干扰素-α(IFNα)和干扰素-β(IFNβ)(Liu Y-J, Annu. Rev. Immunol., 2005: 23, 275-306)。