[发明专利]用于增大活性物质的结晶微粒的粒度的方法

说明书

本发明涉及用于增大活性物质的结晶微粒(crystalline microparticle)的方法，其中提供悬浮液，该悬浮液由d₅₀值为0.5-5μm的活性物质的结晶微粒、用于(对于，for)所述活性物质的溶剂和抗溶剂制备，其中所述活性物质在溶剂-抗溶剂混合物中的溶解度为0.001-0.5重量％，将所述悬浮液进行混合，在该过程期间测定(确定，determine)粒子(颗粒，particle)的d₅₀值，将所述悬浮液进一步混合并且随后将所述活性物质的微粒在本发明的框架中发现的不影响粒度的特定条件下滤出，再分散在抗溶剂中并且干燥。在过程期间测得的d₅₀值用来控制粒子增大，其中依据测得的d₅₀值，通过调适混合时间和/或通过添加溶剂和/或抗溶剂调适活性物质的溶解度，以使在该方法结束时的平均粒径(d₅₀值)比在方法开始时的d₅₀值大至少0.03μm。本发明还涉及用于增大活性物质的结晶微粒的粒度的方法，其中第一批次的d₅₀值用来控制第二批次的粒子粗化(coarsening)。此外，本发明涉及丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)的粒子，其可以根据本方法获得并且其具有1.0-1.5μm的平均粒度d₅₀和同时地跨度≤1.35的窄粒度分布及非结晶分数(无定形部分，amorphous fraction)≤0.5重量％的高结晶度。

对于粒度和粒度分布最佳地适合于药物目的的活性物质，存在着稳定增加的需求。对此，经常使用研磨法，然而研磨法导致不稳定的且部分非结晶化的产品，其由于结构上破坏特性而具有高的细晶粒(纳米尘)分数。结晶法由于它们在结构构造上的操作模式而不具有这些缺点。此外，与研磨法的情况相比，它们经常具有以更高精度并且处于更窄分布获得所需的晶粒尺寸。

然而，对于某些药物应用，例如，对于用于肺部应用的活性物质，经常期望通过结晶甚至更加精确且可再现地控制粒度和粒度分布。

通常，已知的结晶方法通过以下方式来达到此粒度：设置尽可能均匀的非常高的过饱和，其经由与抗溶剂强烈混合(赶出法(drowning out))，同时施加机械能，如例如在WO 2009/131930中所描述的，或者随后施加能量，如例如在WO 2005/046671中所描述的。为了避免不想要的晶体生长和团聚，使用添加剂(例如聚合物的纤维素衍生物或表面活性剂)。这对于某些药物应用可能是缺点，因为所使用的活性物质必须不含有这样的添加剂。

这些方法的另外的缺点尤其是，由于高的过饱和水平，粒子形成以占优势地核形成定向方式发生，并且因此导致相对宽的粒度分布，并且产生该粒度分布所具有的精度和再现性受到限制。由于核形成速率对过饱和的指数性依赖性，在过程控制方面、在涉及设备的因素方面、而且也在原材料的质量方面的轻微变化性都导致所得粒度的无法容忍的波动或者批次间的变化(Hsien-Hsin Tung等人，Crystallization of Organic Compounds(有机化合物结晶)，Wiley，2009，第103-104页)。这些技术的另外的问题是可扩展性(scalability)。这是有风险的，尤其由于混合问题。

在某些药物应用中，对活性物质的粒度和粒度分布的可再现性有非常高的要求。因此，必需将MDI吸入器的药物性能(FP-细粒子分数)保持在某些容许极限内。这可能意味着，例如，活性物质的平均粒度(d₅₀值)的批次间的变化可以最多为±0.05μm(在接近1μm的值的情况下)。已知的研磨法和结晶法在此遇到它们的限制。

指定的研磨和结晶法也已经用于丙酸氟替卡松(氟替卡松-17-丙酸酯)。丙酸氟替卡松用于肺部应用，并且为此，应当具有在1-2μm的范围内的d₅₀值、高结晶度和尽可能窄的粒度分布。

窄的粒度分布通常具有以下优点：活性物质可以具有更仔细地靶向作用，因为在较短时间段内发生向身体中的释放。此外，在肺部应用的情况中，在粒度分布的边界范围中的粒子，即非常小和大的粒子，不具有平均尺寸的粒子的气动性质，并因而在应用期间不会到达肺的细小支气管中。释放的动力学和生物利用度依赖于活性物质的粒子的粒度、粒度分布和结晶度。