[发明专利]用于体内递送的脂质体

说明书

本发明提供基于脂质体的组合物，其中脂质体包含通过肽键与其结合的肽，其中肽包含间隔氨基酸和短的载脂蛋白E识别序列或短的β‑淀粉样蛋白识别序列。本发明进一步提供制备该脂质体的方法和利用基于脂质体的组合物用于治疗和诊断目的的方法。

发明领域

本发明尤其提供基于脂质体的组合物，其中短的载脂蛋白E识别肽和/或短的β-淀粉样蛋白识别肽被结合至脂质体。

发明背景

随着群体年龄的增长，神经变性疾病、癌症和脑的感染变得更加普遍。然而，虽然脑中有相对高的血流量，但脑可能是活性药理学化合物的递送最不容易进入的器官之一。将脑与经血液系统的自由供应分隔开的生理屏障有两种。第一种屏障是血脑屏障(BBB)，第二种屏障是血脑脊液屏障(BCSFB)。

由于据估计人BBB的表面积比BCSFB的表面积大5000倍，因此BBB被认为是控制分子如药物摄取进入脑实质的主要屏障和将药物递送至脑的靶标。BBB由脑的微脉管系统限定，其由通过复杂的紧密连接而连接的单层极化内皮细胞组成。通过各种细胞，包括星形胶质细胞、神经元和周细胞动态调节BBB的功能。

内皮细胞通过基膜与这些其他细胞分隔开，基膜的成分如IV型胶原蛋白、层粘连蛋白、纤连蛋白和硫酸乙酰肝素可参与药物转运，因为它们中的一些带负电荷。

BBB的特征为脑毛细血管内皮细胞之间复杂的紧密连接，该内皮细胞的低内吞活性众所周知。然而，BBB也包括一些特定的转运和调节穿过毛细血管的分子运输的酶系统。该屏障和其选择性的转运系统也在脑微环境的稳态调节中起重要作用，该稳态调节是神经元稳定和协调的活性所必需的。循环分子可凭借以下穿过BBB：(i)脂质介导的通过自由扩散的小分子转运和(ii)催化转运。后者包括针对低分子量的营养物的载体介导的转运(CMT)或针对循环肽和血浆蛋白质的受体介导的转运(RMT)。因此，BBB是可对抗影响中枢神经系统(CNS)的疾病的药物进入受影响的神经元附近的主要障碍。

几种用于将药物递送至CNS的方案已经得到开发，从而增强治疗分子穿过BBB的能力：(i)包括穿透BBB的化合物的可注射性组合物；(ii)选择的药物被共价地连接至用于受体介导的或吸附介导的转胞吞作用的载体；和(iii)药物本身以使其能够穿透通过BBB的方式得到修饰。

这些方案具有不期望的副作用，如BBB非选择性全面增强的通透性，即BBB功能的损害；干扰药物本身的治疗能力。此外，药物的修饰未必有助于治疗的特异性，且甚至可通过将化合物引导至并非药物的“自然”靶标的组织和器官而使其降低。

发明内容

在一种实施方式中，本发明提供包括脂质体和通过肽键结合至脂质体的肽的组合物，其中肽包括至少一个间隔氨基酸，所述间隔氨基酸之后是SEQ ID NOs：1-6的任何一种或多种的氨基酸序列。

在进一步的实施方式中，本发明提供脂质体由以下组成：胆固醇(Ch)、l,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(l,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine；DOPC)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3–phosphoethanolamine；DOPE)。

在进一步的实施方式中，本发明提供脂质体由胆固醇(Ch)、l,2-二油酰基-sn-甘油-3-[磷-L-丝氨酸](l,2-dioleoyl-sn-glycero-3-[phosphor-L-serine]；DOPS)和1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DOPE)组成。在进一步的实施方式中，本发明提供Ch、DOPC和DOPE的重量比为约1:1:1。在进一步的实施方式中，本发明提供Ch、DOPS和DOPE的重量比为约1:1:1。