[发明专利]作为TARP-γ8依赖性AMPA受体拮抗剂的6-((S)-1-{1-[5-(2-羟基-乙氧基)-吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-基}-乙基)-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮

说明书

癫痫困扰全球超过五千万人，30-40%的接受治疗的患者对现有药物疗法耐药，只有大约8%的接受治疗的患者保持无癫痫发作。癫痫通常在患者具有两次或更多次无端癫痫发作时确诊。国际抗癫痫联盟（ILAE）将癫痫发作定义为“由大脑中的异常过度或同步神经元活动引起的征兆和/或症状的瞬时出现”。癫痫发作被认为具有许多潜在因果关系，这增加了治疗癫痫的难度。癫痫发作已根据它们的临床表现划分，包括全身癫痫发作（失神发作、失张力性发作、强直阵挛性发作（大发作）和肌阵挛发作）、简单和复杂部分发作型癫痫发作、痴笑癫痫发作、流泪性癫痫发作（dacrystic seizures）和癫痫持续状态。现有疗法以各种机制为靶，包括GABA（γ-氨基丁酸）受体激动、T-型钙通道阻滞剂、钠通道调节剂、突触囊泡蛋白SV2A调节和GABA转氨酶的抑制剂。更最近，AMPA受体拮抗剂也已被研究用于治疗癫痫发作。

AMPA（α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑-丙酸）受体是中枢神经系统中的兴奋性突触的突触后膜上的谷氨酸敏感离子通道并在很大程度上负责介导跨过突触间隙的快速神经传递。AMPA受体拮抗剂是已知的抗惊厥剂，它们的下调兴奋性神经传递的能力对它们的抗癫痫治疗潜力是关键的。但是，由于AMPA受体活性在CNS中如此普遍，全身拮抗影响CNS的大部分区域，以造成不合意的作用，如共济失调、镇静和/或眩晕，这是所有已知的全身AMPA受体拮抗剂共有的特点。这些全身拮抗剂通常具有极窄的治疗剂量范围，意味着获得抗惊厥活性所需的剂量与观察到不合意作用的剂量接近或重叠（Michael A. Rogawski. Revisiting AMPA Receptors as an Antiepileptic Drug Target Epilepsy Currents 11.2 (2011).）。

透膜AMPA受体调节蛋白（TARPs）是相当最近发现的蛋白质家族，其已被发现与AMPA受体的活性相关联并调节AMPA受体的活性。几种TARPs在大脑中相当区域专一，以造成AMPA受体活性的生理分化。例如，TARP γ2（stargazin）依赖性AMPA受体主要位于小脑和大脑皮层中，TARP γ8依赖性AMPA受体主要位于海马体中，这一区域与癫痫发作开始和/或扩散尤其相关。已经理论推定，靶向独立的TARPs能够选择性调节特定的大脑回路而不全面影响突触传递。（Gill, Martin B.和Bredt, David S., Neuropsychopharmacology 36(1): 362-363 (2011).）。

左乙拉西坦（(S)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺）、加巴喷丁（2-[1-(氨基甲基)环己基]乙酸）、托吡酯（2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯）和卡马西平（5H-二苯并[b,f]氮杂?-5-甲酰胺）是目前主要的癫痫发作治疗药物。目前批准的药物无一看起来完全通过AMPA受体的调节发挥作用。

他仑帕奈（talampanel）（(8R)-7-乙酰基-5-(4-氨基苯基)-8,9-二氢-8-甲基-7H-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯二氮?）、selurampanel（BGG492）（N-[7-异丙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2,4-二氧代-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]甲磺酰胺）和parampanel（5'-(2-氰基苯基)-1'-苯基-2,3'-联吡啶-6'(1'H)-酮）是作为抗癫痫药测试的全身（非TARP依赖性/非选择性）AMPA受体拮抗剂。

在此表明，选择性的非竞争性TARP γ8依赖性AMPA受体拮抗剂是有效的抗癫痫发作/抗癫痫治疗剂，而没有全身（非TARP依赖性/非选择性）AMPA拮抗剂或与小脑中的AMPA受体拮抗更有关的TARP γ2依赖性AMPA拮抗剂的副作用（例如镇静、共济失调和/或眩晕）。

本发明提供表现出强力和选择性的体外TARP γ8-依赖性AMPA受体拮抗活性以及在癫痫发作和疼痛的动物模型中的效力的化合物。因此，本发明提供据信可用于治疗癫痫患者的癫痫发作，例如简单和/或复杂部分发作型癫痫发作和/或原发和/或继发性全身癫痫发作的化合物。此外，本发明的化合物也可用于治疗疼痛。更特别地，本发明提供式I的化合物

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