[发明专利]含维生素B12的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及用于向人受试者鼻内施用的含有维生素B12和药学上可接受的载体的药物组合物。

背景技术

维生素B12是在哺乳动物生长、造血作用、上皮细胞的产生和神经系统的维持中起作用的维生素。其在水中的溶解度相当高，因此可被预期其可容易地被人受试者利用。然而，正常饮食量的维生素B12的肠道吸收被认为是依赖于胃内因子(GIF)，并且内因子的损失导致维生素B12缺乏。吸收维生素B12(B12)的能力的损失是成人B12缺乏的最常见原因。这样的损失可以是例如因恶性贫血(与内因子的损失相关)或许多其它减少胃酸的产生的病症而引起的，所述胃酸也在从食物吸收B12中起作用。缺乏与吸收不足而非低消耗最显著相关，因为消耗大量维生素B12的那些人仍可能会经历缺乏，如由低血浓度证明的。维生素B12缺乏导致各种不期望的病症诸如疲劳、抑郁、记忆力差等。[来源：维基百科]。维生素B12缺乏的其它原因包括萎缩性胃炎(胃壁变薄)、胃和/或小肠的部分被除去的手术、影响了小肠的病症(诸如克罗恩病、腹腔疾病、细菌生长或寄生虫)、过量饮酒、自身免疫性疾病(诸如格雷夫斯病或系统性红斑狼疮)和药物滥用。

根据前文的含维生素B12的药物组合物，例如根据属于Merkus的US5801161(其公开了鼻内用喷雾剂)，在本领域中是已知的。这样的药物组合物是鲜红色的，作为伴随缺点，从鼻流出的该药物组合物的任何流体将产生流鼻血的外观。其它现有技术包括：i)Nascobal，可在美国获得的氰钴胺的鼻用溶液，和ii)(属于Asselt等人的Br.J.Clin.Pharmacol,1998年1月，45(1):83–86，显示羟钴胺素鼻用喷雾剂在治疗中老年人的维生素B12缺乏中是有效的。

发明内容

本发明的目的是提供用于鼻内施用的具有良好的活性成分生物利用度以及具有减弱的因维生素B12导致的颜色强度的药物组合物。

为此，根据前文的药物组合物的特征在于维生素B12颗粒分散在作为药学上可接受的载体的疏水连续相中。

令人惊讶地，已经发现固体维生素B12颗粒(晶体或非晶)在疏水连续相中的这样的分散显示非常令人满意的生物利用度。此外，强烈的红色得以明显减弱。该药物组合物可以以呈软膏、鼻用喷雾剂或滴鼻剂的形式存在。在本申请中，术语维生素B12包括氰基-钴胺素、羟基-钴胺素、甲基-钴胺素、5'-脱氧腺苷钴胺素、水钴胺素、谷胱甘基-钴胺素和次氮基-钴胺素，包括其药学上可接受的用盐。一般地，维生素B12在药物组合物中的浓度为0.01重量/体积％-25重量/体积％。

根据有利的实施方式，所述药学上可接受的载体选自如下物质中的至少一种：i)脂肪、ii)脂肪酸和iii)蜡。

因此，提供了用于维生素B12的疏水环境。一般地，所述脂肪酸具有至少为6的碳链的长度。

根据有利的环境，药学上接受的载体是油。

这样的液体药物组合物便于施用以及便于引起维生素B12的高吸收(基于人受试者的血液中的浓度)。

根据有利的实施方式，所述药学上可接受的载体是无水的药学上可接受的载体。

这促进维生素B12从药学上可接受的载体释放。本发明的说明书中的无水含义是指低于5重量/重量％，优选地低于1重量/重量％，更优选低于0.2重量/重量％的含水量。

根据有利的实施方式，药物组合物包含甲基钴胺素或其药学上可接受的盐作为维生素B12。

甲基钴胺素被认为是强效药物，但因为其容易分解，因此该价值在根据现有技术的鼻内用药物组合物中从未被实现，因为其不能被贮存或必须将所述药物组合物保持冷冻。根据本发明的疏水药物组合物将从特别地甲基钴胺素的改善的稳定性获益。不希望受任何特定理论束缚，据信维生素B12以颗粒形式存在的事实减小了其对降解的敏感性。优选地，至少25重量％的维生素B12为甲基钴胺素或其药学上可接受的盐。

根据有利的实施方式，维生素B12的浓度在0.05-10重量/体积％范围内，优选0.4-8重量/体积％的范围内。

典型浓度为例如1000μg/100μl的剂量。通常地，对鼻施用的量为每鼻孔50-150μl的药物组合物，因为更多的量将流出鼻，从而无效。

根据有利的实施方式，维生素B12胶态分散。

这样的药物组合物可稳定更长时期。

本发明还涉及用于维生素B12缺乏的鼻内治疗的在疏水连续相中分散的维生素B12。