[发明专利]用于治疗肥胖症的胰高血糖素/GLP-1激动剂

说明书

本披露提供了用于治疗代谢性疾病例如肥胖症的GLP‑1/胰高血糖素激动剂肽。

对以电子方式提交的序列表的引用

将与本申请一起以电子方式提交的处于ASCII文本文件形式的序列表的内容(名称：序列表_ascii.txt；大小：12.3千字节；以及创建日期2013年12月10日)通过引用以其全文结合在此。

背景

肥胖症是全世界重大且日益增长的健康问题，并且与许多危及生命的疾病相关，这些疾病如心血管疾病、肾脏病、高血压、中风、不育、呼吸功能障碍、和2型糖尿病。

胰高血糖素和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)衍生自前胰高血糖素原，前胰高血糖素原为具有158个氨基酸的前体多肽，其在不同的组织中被加工形成许多种不同的胰高血糖素原衍生肽，包括胰高血糖素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、胰高血糖素样肽-2(GLP-2)和胃泌酸调节素(OXM)，它们涉及许多种生理功能，包括葡萄糖稳态、胰岛素分泌、胃排空、和肠道生长，以及调节进食。胰高血糖素是具有相应于胰高血糖素原的氨基酸33到61(前胰高血糖素原的53到81)的29个氨基酸的肽，而GLP-1产生为具有相应于胰高血糖素原的氨基酸72到108(前胰高血糖素原的92到128)的37个氨基酸的肽。GLP-1(7-36)酰胺或GLP-1(7-37)酸是GLP-1的生物活性形式，其在GLP-1受体处显示出基本上等同的活性。

胰高血糖素是通过胰脏产生的并且与胰高血糖素受体(“glucR”)相互作用。胰高血糖素在肝脏中起作用经由糖异生和糖原分解而升高血糖。当血糖开始下降时，胰高血糖素发信号给肝脏以便分解糖原和释放葡萄糖，从而引起血糖水平朝向正常水平上升。

GLP-1相比于胰高血糖素具有不同的生物活性。它从肠L细胞分泌并且结合到GLP-1受体上。它的活性包括刺激胰岛素合成和分泌、抑制胰高血糖素分泌、和抑制进食。

胰高血糖素和GLP-1，作为它们对应的受体的激动剂起作用，已经显示出有效于减轻体重。在销售或开发中的用于治疗肥胖症的某些GLP-1类似物包括，例如，利拉鲁肽(来自诺和诺德公司的)和艾塞那肽(来自礼来公司/艾米林生物制药公司的)。

仍然需要更多的用于有效治疗肥胖症的药剂，例如具有改进的溶解度、可配制性(formulatability)、稳定性、和有效性的GLP-1/胰高血糖素激动剂肽。

简要概述

本披露提供了包含以下氨基酸序列或其由组成的分离肽：

HX2QGTFTSDX10SX12X13LX15X16X17X18AX20X21FX23X24WLX27X28GX30；

其中X2是G或S，X10是Y或K，X12是K、E、R、或S，X13是K或Y，X15是D或E。X16是S或G，X17是E、R、Q、或K，X18是R、S、或A，X20是R、K、或Q，X21是D或E，X23是V或I，X24是A或Q，X27是E或V，X28是A或K，并且X30是G或R(SEQ ID NO:4)。在某些方面，X2是S，X15是D，X16是S，X20是R，X21是D，X23是V，X24是A，X28是A，并且X30是G(SEQ ID NO:5)。在某些方面，如果X17是E，则X18是R，并且如果X17是R，则X18是S(SEQ ID NOs:6和7)。在某些方面，X10是Y，X12是K，X13是K，并且X27是V(SEQ ID NOs:8和9)。在某些方面，X10是K，X13是Y，并且X27是E(SEQ IDNOs:10和11)。在某些方面，X12是E(SEQ ID NOs:12和13)，可替代地，X12是R(SEQ ID NOs:14和15)。在某些方面，该分离肽包含SEQ ID NO:16或由其组成。在某些方面，该分离肽包含氨基酸序列SEQ ID NOs:17或氨基酸序列SEQ ID NO:19或由其组成。在某些方面，该分离肽包含SEQ ID NO:18或由其组成。