[发明专利]用于治疗溶血性疾病的旁路途径特异性抗体

说明书

本发明提供了一种在有需要的受试对象中治疗溶血性紊乱的方法，该方法包括向所述的受试对象给药治疗有效量的抗体，该抗体与旁路途径C3转化酶的成分结合，并选择性地抑制专门由该旁路途径产生的C3a,C5a,C3b,C5b和C5b‑9而不抑制经典途径产生C3a,C5a,C3b,C5b和C5b‑9的任何能力。

相关申请

本申请要求2012年10月4日提交的美国临时专利申请系列的优先权，该文献的内容以引用方式全文并入本文。

背景技术

补体系统可以通过3个不同的酶级联活化，它们称为“经典途径”、“凝集素/MBL”和“旁路途径”(分别为CP、MBL和AP)。本发明不讨论MBL。经典途径负责帮助宿主抵抗抗原，从而防止细胞被感染。凝集素途径为经典途径的变体。在补体活化的引发剂为经典途径(“AP放大环”)的情况下，目前认为旁路途径形成了总补体活性的80-95％。在发现补体成分呈现升高状态的多种疾病迹象中旁路途径本身被活化。

存在3种“旁路途径特异性蛋白质”：因子B、D和P，它们在以下过程中起主要作用：a)旁路途径的起始和传播；和b)通过旁路途径放大环的经典途径的传播。蛋白质C3和C3b(补体系统中重要的参与者)对于所有经典和旁路补体途径而言都是普通的。尽管C3可以为一种类型，但是由于每种C3转化酶不同，所以产生3种不同类型的C3b。AP C3转化酶由PC3bBb组成，而经典的C3转化酶由不同的蛋白质构成。因此，很难相信切割都将是一致的，从而产生相似的C3b分子。结果，由旁路途径产生的C3b不同于通过经典途径产生的C3b。

经典途径(CP)由抗原-抗体复合物起始。CP过程涉及多种蛋白质，例如C1Q,C1r/C1s,C4和C2。CP C3转化酶由C3bC4b2a组成。该复合物可以将C3切割成C3b和C3a。该C3b由经典途径转化酶衍生得到，并且通常是多种病原体和细菌的调理作用所必需的。抑制该C3b是不理想的。C3b包被的细胞通过各种细胞上存在的补体受体而除去。

2种补体途径均独立地产生C3a,C3b,C5a,C5b,C5b-9和sC5b-9作为补体活化副产物。

在由旁路途径活化而引发的经典途径过程中，经典途径C3转化酶还将C3切割成C3b，其可以独立于旁路途径工作，并且在Ca²⁺/Mg²⁺离子存在下，在1％正常人类血清中完全放大经典途径。经典途径C5转化酶可以切割C5，从而生成C5a和C5b。随后，C5b插入至细胞的脂质双层中，从而起始C5b-9或sC5b-9的形成。

在旁路途径活化中，补体系统产生的C3b可以与备解素和因子B结合，从而形成复合物“PC3bB”。然后，在该复合物内，因子D将因子B切割成Bb和Ba。该切割使得Ba由复合物中释放，并形成AP转化酶PC3bBb。PC3bBb将C3切割成C3a和C3b，由此为了旁路途径的利益而使旁路途径的放大环延续。然后，PC3bBb可以将C5切割成C5b和C5a。接着，C5b分子可以插入至细胞的脂质双层中，并形成用于MAC沉积的核。

此外，经典途径还可以起始一部分旁路途径(称为放大环)的传播。在放大环内，C3b与解备素和因子B结合，从而形成复合物“PC3bB”。然后，在复合物内因子D将因子B切割成Bb和Ba。这种切割使得Ba由复合物中释放，并形成AP转化酶PC3bBb。PC3bBb将C3切割成C3a和C3b，从而延续放大环。

因此，C3b为补体系统的成分和副产物，而与补体途径活化的类型无关。在AP放大的过程中，当PC3bBb(AP C3转化酶)生成越来越多的量的C3b时，放大环被建立，这样旁路途径的活化可以继续。此外，经典途径还可以生成C3b，其可以与因子B结合，并由此参与旁路途径(即使引发剂是CP介导的)。这允许更多的C3b沉积在靶物上，这将导致AP活化的放大环增强。