[发明专利]PCSK9 iRNA组合物及其使用方法

权利要求书

1.一种双链RNAi剂，其能够抑制细胞中的前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin9(PCSK9)的表达，其中所述双链RNAi剂包含与反义链互补的有义链，其中所述反义链包含与编码PCSK9的mRNA的一部分互补的区域，其中每个链在长度上为约14至约30个核苷酸，其中所述双链RNAi剂由式(III)表示：

有义链：5'n_p-N_a-(X X X)_i-N_b-Y Y Y-N_b-(Z Z Z)_j-N_a-n_q3'

反义链：3'n_p′-N_a′-(X′X′X′)_k-N_b′-Y′Y′Y′-N_b′-(Z′Z′Z′)_l-N_a′-n_q′5'    (III)

其中：

i、j、k和l各自独立地是0或1；

p、p’、q、和q′各自独立地是0-6；

N_a和N_a′各自独立地表示包含0-25个修饰的或未修饰的或其组合的核苷酸的寡核苷酸序列，每个序列包含至少两个不同修饰的核苷酸；

N_b和N_b′各自独立地表示包含0-10个修饰的或未修饰的或其组合的核苷酸的寡核苷酸序列；

每个n_p、n_p′、n_q、和n_q′，其中每个可以是存在的或可以是不存在的，独立地表示突出核苷酸；

XXX、YYY、ZZZ、X′X′X′、Y′Y′Y′、和Z′Z′Z′各自独立地表示在三个连续核苷酸上具有三个相同修饰的一个基序；

N_b上的修饰不同于Y上的修饰并且N_b′上的修饰不同于Y′上的修饰；并且

其中该有义链与至少一个配体缀合。

2.如权利要求1所述的双链RNAi剂，其中i是0；j是0；i是1；j是1；i和j两者都是0；或i和j两者都是1。

3.如权利要求1所述的双链RNAi剂，其中k是0；l是0；k是1；l是1；k和l两者都是0；或k和l两者都是1。

4.如权利要求1所述的双链RNAi剂，其中XXX与X'X'X'互补，YYY与Y'Y'Y'互补，并且ZZZ与Z'Z'Z'互补。

5.如权利要求1所述的双链RNAi剂，其中该YYY基序出现在该有义链的裂解位点处或附近。

6.如权利要求1所述的双链RNAi剂，其中该Y'Y'Y'基序出现在该反义链的从5'-端起的11、12以及13位处。

7.如权利要求6所述的双链RNAi剂，其中该Y'是2'-O-甲基。

8.如权利要求1所述的双链RNAi剂，其中式(III)被表示为式(IIIa)：

有义链：5'n_p-N_a-Y Y Y-N_a-n_q3'

反义链：3'n_p′-N_a′-Y′Y′Y′-N_a′-n_q′5'        (IIIa)。

9.如权利要求1所述的双链RNAi剂，其中式(III)被表示为式(IIIb)：

有义链：5'n_p-N_a-Y Y Y-N_b-Z Z Z-N_a-n_q3'

反义链：3'n_p′-N_a′-Y′Y′Y′-N_b′-Z′Z′Z′-N_a′-n_q′5'     (IIIb)

其中每个N_b和N_b′独立地表示包含1-5个修饰的核苷酸的寡核苷酸序列。