[发明专利]具有第二活性成分和表面活性剂的三嗪类化合物制剂

说明书

本发明涉及三嗪类化合物制剂及其用途。本发明更具体地涉及三嗪类化合物的新水性混悬液，其包含一种或多种具有特定HLB (亲水亲油平衡值)的表面活性剂。本发明也涉及包含至少一种三嗪类化合物，优选托曲珠利和另一种活性成分(例如，抗生素、抗炎剂、驱肠虫药、杀内外寄生虫剂、矿物质或维生素)的组合物。所述组合物优选地包含一种或多种具有在1-8之间的HLB (亲水亲油平衡值)的表面活性剂。所述组合物适合用于胃肠外和/或口服施用。本发明也涉及试剂盒、制备这样的组合物的方法、以及它们在非人动物(诸如猪、羊、牛科动物、犬科动物、猫科动物或禽)中用于保护抵御传染性疾病(诸如原生动物疾病)的用途。

背景技术

三嗪类化合物经常在兽医产业中用于治疗非人动物免于多种疾病。三嗪类化合物是抑制革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌、以及一些原生动物诸如球虫的广谱抗微生物剂。

三嗪类化合物诸如托曲珠利和泊那珠利是经许可的用于治疗和防治球虫病的药剂，所述球虫病是由原生动物例如艾美球虫(Eimeria)或等孢球虫(Isospora)造成的常见寄生虫传染性疾病。三嗪类化合物对其它原生动物寄生虫例如弓形虫(toxoplasma)、隐孢子虫(cryptosporidia)或肉孢子虫(sarcocystis)也是有效的。它们主要通过口服途径施用给动物。在这点上，EP116175涉及用于口服施用的三嗪类化合物的水可混溶的溶液。DE19603954提出了用于口服施用的三嗪类化合物颗粒，且DE19824483涉及口服施用的半固体制剂。EP2164496涉及三嗪类化合物-铁组合产品。将三嗪类化合物作为混悬液口服施用。

WO01/26660和US6,465,460涉及三嗪类化合物的钠盐和用于口服或胃肠外施用的组合物。根据该专利，所述钠盐允许使用较低剂量的所述化合物。尽管提及不同的施用途径，所有实验部分均局限于静脉内和口服施用。此外，该专利指示，为了维持适当的血液水平，需要数次施用和/或持续释放剂量。具体地，该专利提出开始剂量和数个维持剂量，它们需要在数天中施用。

尽管对不同途径(例如，透皮途径)进行了初步研究，口服施用仍然是目前优选的，因为据信它提供药物的最适当的药代动力学特征，特别是在年轻非人动物中。具体地，尽管口服制剂需要大量操作且不能提供严格的剂量控制，据信它确保三嗪类化合物的适当生物利用度和治疗效果。

但是，口服施用可能存在缺点。实际上，口服施用不能方便地与在非人动物的生长早期阶段通过注射给予的其它治疗(例如，抗生素、抗炎剂、驱肠虫药、杀内外寄生虫剂、矿物质或维生素)组合，且因此涉及非人动物的额外处理。口服施用也可能妨碍施用给每只非人动物的剂量的严格控制。

在本领域中已经提出将三嗪类化合物与铁组合，以便治疗小猪中的球虫病和贫血。但是，这样的组合产生配制和施用问题。实际上，三嗪类化合物经常口服施用，而铁化合物通常注射。EP2164196提出了两种药剂的口服组合物，但是同时认识到，口服施用的铁化合物表现出低生物利用度，并且应当在出生后8-10小时内施用，从而导致两种化合物的分离的施用程序。此外，已经公开，取决于剂量或制剂，通过注射施用的铁化合物可能造成副作用。

因此，本领域需要优化的三嗪类化合物制剂/施用方案，特别是有效且方便的优化的三嗪类化合物/铁制剂。这样的优化的制剂应当优选地在相同制剂中含有三嗪类化合物(例如，托曲珠利)和铁复合物，适合用于组合施用，具有适合于提供甚至在出生后不久的非人动物的有效保护的剂量、量和药代动力学。

本发明通过提供新三嗪类化合物制剂解决了以上技术问题，所述三嗪类化合物制剂呈具有消泡性能的稳定水性混悬液的形式，其满足药用条件且其适合于口服和胃肠外施用。

发明内容

本发明的一个目的在于，包含三嗪类化合物的组合物，其中所述组合物是水性混悬液且包含一种或多种具有在1-8之间的HLB (亲水亲油平衡值)的表面活性剂。

本发明的另一个目的在于，包含至少一种三嗪类化合物和另一种活性成分(优选地选自例如抗生素、抗炎剂、驱肠虫药、杀内外寄生虫剂、矿物质或维生素)的组合物，其中所述组合物是含有至少一种表面活性剂的水性混悬液。

本发明的另一个目的在于，包含至少一种三嗪类化合物和另一种活性成分(优选地选自例如抗生素、抗炎剂、驱肠虫药、杀内外寄生虫剂、矿物质或维生素)的组合物，其中所述组合物是含有一种或多种具有在1-8之间的HLB的表面活性剂的水性混悬液。