[发明专利]一种将胶原和纤维蛋白混合的组织封闭剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种将胶原和纤维蛋白混合的组织封闭剂，以及制备该组织封闭剂的方法，更具体地，本发明在于补充强度和降解性，而这被指出是市场中的血纤蛋白黏合剂的弱点。即，本发明涉及一种组织封闭剂，当该组织封闭剂与细胞有亲和性时，将活化包含于血液中的血小板以诱导组织再生，因此可以显著改善产品的质量和可靠性以满足作为使用者的消费者的各种需求。

背景技术

如所周知，医疗封闭剂已被应用到范围从手术黏着(surgical adhension)和附着到止血的各种领域，且有很长历史。由于医疗封闭剂材料被直接施用于人类组织，需要使用生物相容性材料。由于医疗封闭剂材料可以基本上流入体液或血液中，需要医疗封闭剂材料是严格生物相容的和生物可降解的，能够是无菌的，并且不应表现出毒性和损害。另外，对于选择封闭剂材料重要的是与生物组织具有高亲和性，甚至在施用进组织中之后，从而不干扰再生至原组织中。

目前，氰基丙烯酸酯、聚氨酯、明胶、纤维蛋白等作为医疗封闭剂材料被应用于产品。医疗封闭剂已普遍被用于多个领域，例如皮肤、血管、消化器官、脑神经、整形外科、骨科等。考虑到伤口，需要这样的封闭剂以具有在潮湿环境中迅速的粘合强度，是可灭菌和无毒的，并且不干扰足够机械性质、生物降解性、有效止血和身体愈合。

氰基丙烯酸酯主要用于工业目的，且不超过5％用于医疗目的。然而，由于氰基丙烯酸酯有替代缝合的可能性，因此研究正在积极进行中，尤其是在发达国家。然而，氰基丙烯酸酯容易受到影响，施用后在耐热性和耐水性上有恶化，并对一些组织保留了毒性和易损性，因此，目前氰基丙烯酸酯是被限制性地使用。

聚氨酯为保持附着区域的弹性的材料，且优点在于由于与水的良好反应性而快速变硬，且变硬的材料保持了它的弹性。另一方面，聚氨酯的缺点在芳香二异氰酸酯是合成的原料，是生物有毒的。

使用明胶的胶为生物衍生的封闭剂，其实例为产品中明胶和间苯二酚经福尔马林交联的产品，以及使用明胶、聚谷氨酸和碳化二亚胺的产品。这些产品使用福尔马林和碳化二亚胺的化学交联剂可以显示出毒性。使用福尔马林为交联剂的产品已在一些国家中使用，但其许可正在进行中并且其效用正被日本等国测试。

纤维蛋白胶为一种产品，该产品通过使用纤维蛋白原、凝血酶、氯化钙等为材料应用纤维蛋白形成的原理而获得。纤维蛋白胶具有快速黏着性，无需加热和加压，不受胶合区域的环境的显著影响，并且保持生物相容性和可生物降解的生物优点。然而，当与使用合成材料的封闭剂相比时，纤维蛋白胶的缺点在于其缺乏物理性质且具有相对较高的生物降解速率。为了克服这些缺点，关于通过加入抑肽酶对纤维蛋白溶酶抑制以减缓纤维蛋白聚合物的降解速率，并保留形状的研究正在进行。使用胶原作为弥补这些缺点的添加剂将对补充纤维蛋白胶配方做出显著贡献。

用于纤维蛋白胶的纤维蛋白作为天然粘合剂或止血剂被应用和商业化，并且具有生物相容性和生物降解性。已知纤维蛋白通常在伤口愈合的过程中于几周内被吸收而且没有例如炎症、免疫应答、组织坏死或纤维肥大的副作用。此外，纤维蛋白是对成纤母细胞的天然支撑物(natural support)，并对伤口愈合起到非常重要的作用。纤维蛋白产品的概念建立于20世纪70年代。最早的产品于1982年已在欧洲商业化，然后使用到现在。最近，许多研究中已证实纤维蛋白作为生物组织工程的支撑物，且已被应用于各种领域，例如骨科、牙科和神经外科。

可以用作添加剂以弥补纤维蛋白胶缺点的胶原为结构蛋白成分。胶原构成例如真皮、肌腱/韧带和血管的软组织，以及例如骨骼和软骨的硬组织，并且占到哺乳动物中全身蛋白含量的约1/3。已知超过二十种类型的胶原，并且构成皮肤、肌腱/韧带、骨骼等的I型胶原占到体内胶原的约90％。胶原是由三股(strands)螺旋构成的蛋白且分子量为300,000道尔顿(每股约100,000道尔顿)。在胶原(collage)中，为最小氨基酸单元(具有最小的分子量)的甘氨酸被反复连接(-G X Y-；甘氨酸被连续重复，X和Y变化)。因此，甘氨酸占到构成胶原的氨基酸的约1/3。目前胶原已被用于在止血剂、伤口覆盖剂、人造血管、皱纹改善等领域的医疗目的。在用于止血剂时，从小牛皮肤提取的胶原粉末产品Aviten于1974年首次被开发并使用到现在。