[发明专利]卵巢癌的预后及分层方法

说明书

技术领域

本公开涉及一种用于卵巢癌预后的方法和系统，还涉及一种用于在预后方法和预后试剂盒中所使用的用于识别候选基因的系统和方法。

背景技术

卵巢癌是异质性很高的疾病，其缺少可靠的诊断、预后和预测性临床生物标记物。传统的临床生物标记物(分期、分级、肿块等)和分子生物标记物(CA125、KRAS、p53等)都不适用于个体患者的早期诊断、特异性诊断、预后和疾病结果的预测。人类卵巢癌的最常见类型是人类上皮性卵巢癌(EOC)。这一卵巢癌的特征是：在所有癌症中，其生存率为最低之一。

在过去30年里，尽管为上皮性卵巢癌(EOC)疾病付出了相当多的努力，但卵巢癌的死亡率一直居高不下(西格尔(siegel)等，2012)。这是因为EOC患者通常在5年生存率只有30％的晚期才被诊断出(丘(cho)等，2009；卡斯特(karst)等，2011；金姆(Kim)等，2012)。高级别上皮性卵巢癌(HG-EOC)不管其组织学亚型和分子亚型是怎样的，都作为一个单独的整体被处理。然而，HG-EOC经常存在非常高的肿瘤异质性、基因组不稳定性和改变的基因表达(莱瓦诺(Levanon)等，2008；施(Shi)等，2011)，而这些均使得HG-EOC正确亚型的识别和标记的发现成为一项必要的任务，以促进开发更有效的治疗方法。

卵巢癌OC标记发现的前期研究集中在OC癌样本或细胞系的基因表达谱相对于正常卵巢组织样本的差异(纳姆(Nam)等，2008；达西亚(Dahiya)等，2008；张(Zhang)等，2008；王(Wang)等，2012)上。由于在OC病因和分子分型的范式转变的基础上，不能够容易地解释基于细胞系的研究，因此，一些细胞系可能不代表实际的病理-生物复杂性和肿瘤的克隆进化(沃恩(Vaughan)等，2011)。最近的研究表明大多数的HG-EOC起源于输卵管伞，或来源于乳房、结肠或其他组织的癌症的转移(图马(Tuma)，2010)。因此，具有相似组织学亚型的两个HG-EOC组织样本可能在细胞环境中表现出不同的生物学和临床异质性(丘等，2009；施等，2011；癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas，TCGA)，2011；王等，2005；赫尔曼(Helland)等，2011；卡琳(Calin)等，2006；陈等，2012)，这意味着更复杂的HG-SOC病理学并且使表征这种疾病的标记的研究变得复杂。

微RNA(miRNA)是由发夹型核苷酸前体(即pre-miRNA)处理而来的小调控RNA分子，能够调控mRNA的翻译和/或转录，其中，发夹型核苷酸前体能够并入到RNA诱导的沉默复合体中(RISC)中(拉各斯-昆塔纳(Lagos-Quintana)等，2001)。由于miRNA是高度保守的跨物种，因此，多数miRNA在重要的细胞过程中起到决定性作用。人类miRNA能够调控癌基因和肿瘤抑制基因，还能够调节各种不同的细胞过程，例如生长、代谢、细胞分裂、分化和凋亡(卡琳等2006；陈等，2012；瓦兰斯坦(Valastyan)等，2011)。特定miRNA的致癌性质和肿瘤抑制性质是复杂的且经常是不明确的。例如，之前在多种癌细胞中被识别为肿瘤抑制基因的miR-138能够在恶性神经胶质瘤中作用为促生存的致癌miR(oncomiR)。此外，研究表明，在神经胶质瘤中mir-138的过度表达在具有自我更新潜能的肿瘤干细胞中起到至关重要的作用，并且mir-138能在临床上作为重要的预期的预后生物标记物和化疗的靶基因(陈等，2012)。因此，miRNA的作用通常取决于细胞型和上下环境。

仍旧有必要确定用于EOC预后的生物标记物，并有必要找到用于EOC预后的改进方法。

发明内容

本发明概括地提出了为患有上皮性卵巢癌的患者提供预后总生存或预测治疗结果(例如化疗结果)的方法、系统和试剂盒，其中，let-7b的表达和/或与let-7b有关的miRNA的表达和/或与let-7b有关的基因的表达被用于提供预后和/或治疗结果预测。另一方面，本发明提出了用于在预后和/或治疗结果预测中识别miRNA和/或基因标记的方法和系统。

实施例涉及一种分析方法，用于确定生物学上有意义的且生存显著的微RNA生物标记物、以及它们的致癌作用、以及它们直接和间接的基因交互子。所述方法可以包括用生物学知识整合转录组学信息和临床信息以协助选择在临床上最相关的生物标记物。