[发明专利]硫雌酚用于治疗癌症

说明书

技术领域

本发明涉及硫雌酚(Sulfestrol)(己烯雌酚硫酸酯(diethylstilbestrolsulfate))在痊愈性治疗或姑息性治疗(curativeorpalliativetreatment)哺乳动物癌症中的应用，例如，用于治疗乳腺癌或前列腺癌中的应用。

本发明还提供口服剂量单位，以及含有硫雌酚的无菌静脉注射液。

背景技术

在西方世界，癌症依然是位居死亡的主要原因。这适用于男性和女性。由于持续进行的对新的药物和治疗方法的研究，多年来，患有不同类型癌症的人群的预期寿命已经得到了稳步提高。尽管如此，仍需要更好的药物和增强的治疗方法。

在药物中，已经用于治疗癌症的药物是己烯雌酚(DES)。DES是一种人工合成的非甾体雌激素，它首次合成于1938年。它被设计用来实现睾酮的去势水平(castratelevels)。睾酮推动前列腺癌的生长，通过外科去势术取消睾酮是用于前列腺癌治疗的首次激素消融法。DES通过抑制睾丸产生睾酮以实现化学去势(chemicalcastration)。

然而，在前列腺癌的治疗中，DES的口服给药由于与血栓栓塞毒性的关联而受到限制。当进行例如DES的雌激素的口服给药时，它们由于受到肠和肝脏的首过效应，而导致在肝脏中的高激素浓度，从而促进凝血蛋白质如纤维蛋白原的合成。

在每天通过口服(p.o)接受5mg的DES的前列腺癌患者中，主要发源于心血管的非癌症相关的死亡增加了36％(ByarDP:Proceedings:TheVeteransAdministrationCooperativeUrologicalResearchGroup'sstudiesofcanceroftheprostate.Cancer(1973)32:1126-30)。其他评估低剂量DES的研究，报道了与用5mg的剂量和可接受的血栓栓塞毒性所获得的睾酮抑制效果类似的功效。这导致通过每天接受3mg口服剂量的DES用于治疗前列腺癌最常用。然而，副作用仍然值得关注，当研究公开表明亮丙瑞林(Leuprolide)和他莫昔芬(tamoxifen)的治疗具有与DES相似的效果但副作用少时，在一线疗法中，用亮丙瑞林替换了DES治疗前列腺癌，以及用他莫昔芬替换了DES治疗乳腺癌。

对于心血管副作用的关切已经导致不易于肠和肝脏首过效应的基于DES的制剂的开发。

GB732286描述了DES二磷酸酯(diphosphate)(磷雌酚(fosfestrol))的合成。磷雌酚被开发为DES的前药来实现安全抑制睾酮的生成而不引起由游离DES引起的血栓栓塞副作用。将磷酸基团加入到不具有活性的DES中，从而规避肠和肝脏的首过效应，并降低游离DES的循环水平。磷雌酚本身被认为是不具有活性的，并且已知前列腺癌细胞有升高水平的前列腺酸性磷酸酶(PAP)的表达。据认为，PAP将除去磷酸基团，并在接近DES的发挥作用侧释放DES。

在1950年代，磷雌酚被引入并以的名字销售，并在前列腺癌的治疗中得到成功应用多年。然而，磷雌酚与DES密切相关，并且当DES被替换为一线治疗时，磷雌酚还是被划上边界的(side-lined)。

即使在低剂量时对于DES的心血管副作用的关切，也会导致制剂和绕过肠和肝脏首过效应的DES的递送路径的开发。

WO2008/045461A2描述了一种用于治疗前列腺癌的方法，其包括经皮给药治疗有效量的DES或其药学上可接受的盐或复合物到患有前列腺癌的患者。经皮DES可以用作用于治疗前列腺癌的一线激素疗法或二线激素疗法。经皮给药可以通过经皮贴剂(patches)、洗剂、霜剂、凝胶剂、糊剂、喷雾剂、软膏剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、栓剂和/或类似的经皮给药技术来完成。DES可以以至少约0.1mg/天的剂量，以及更具体地约5.0mg/天的剂量给药。最大剂量约为25mg/天。所述剂量可以是每天的单剂量，它可以被分成至少两个单位剂量用于在24小时内给药，或者它可以是较长时间周期的连续剂量，例如3天至10周或1-10周。

US2011/0189288A1描述了一种通过使用含有水溶性基质的口腔药物组合物(buccalpharmaceuticalcomposition)以绕开首过效应的方式，所述水溶性基质含有有效量的DES和具有8-16的HLB的吸收增强剂。该美国专利申请还描述了用于治疗患者前列腺癌或乳腺癌的方法，该方法包括将该药物组合物作为水溶性基质给药至患者的口腔的口腔粘膜。在治疗前列腺癌和乳腺癌中，每天一至三次以0.1mg至15mg的DES单位剂量给药。