[发明专利]用于关节软骨的仿生型界面润滑剂

说明书

对相关申请的交叉引用

本申请依据35U.S.C.§119(e)要求2012年10月19日提交的美国临时申请61/716,119的优先权，其全部内容并入本申请。

联邦资助研究的声明

本发明是在国家科学基金会授予的拨款号DMR-0520404的政府支持下完成的。美国政府具有本发明的某些权利。

通过引用并入序列表

提交的ASCII文本文件中命名为“SequenceListing.txt”、4,096字节的序列表创建于2013年10月18日，通过EFS-Web提交至美国专利商标局，在本申请中通过引用并入。

发明领域

本发明涉及针对生物组织的润滑方法，特别是针对关节和软骨表面的润滑方法，以及使用高分子量的亲水性聚合物刷治疗骨关节炎的方法，所述聚合物刷模拟润滑素的结构和活性。这些合成的润滑素类似物聚合物刷(本申请中称为接枝刷型聚合物)，包括接枝有聚乙二醇的聚丙烯酸主链。

发明背景

在发达国家有超过5000万人遭受骨关节炎的折磨并且这一数字预计会随中位年龄和预期寿命的增长而升高。单在美国，每年对骨关节炎的治疗带来的经济影响就超过了$300亿。经济负担以及其他因素(即，生活质量、工时损失，等)促进更有效治疗的开发。

目前对骨关节炎(OA)的治疗包括非类固醇抗炎药[Scott etal.(2000)Rheumatol.39:1095–10、关节内皮质类固醇注射剂[Arroll et al.(2004)BMJ 2004；328:8693]以及硫酸软骨素或葡糖胺补充剂[Sinusas(2012)Am.Fam.Physician 85:49–56]；然而，它们对于疾病进展很少具有效果或没有效果。最近的一种治疗OA的方式是关节内注射天然的滑液糖胺聚糖，透明质酸(HA)[Mabuchi et al.(1994)J.Biomed.Mat.Res.28:865–70]。HA提升滑液的粘度(例如，粘度补充)以降低流体动力模式润滑中的摩擦系数[Tadmor et al.(2002)J.Biomed.Mat.Res.61:514–23]。滑液中其它主要的润滑成分是润滑素，所述润滑素是一种高分子量的糖蛋白，能降低边界模式的润滑中的摩擦系数[Swann et al.(1972)J.Biol.Chem.247:8069–73；Jay et al.(1998)J.Biomed.Mat.Res.40:414–8；Chawla et al.(2013)Acta Biomat.6:3388–94]。随着关节软骨润滑领域的成熟，显示出需要流体动力模式和边界模式的润滑来预防在负重关节例如膝关节中的疾病进展[Das et al.(2013)Biomacromol.14:1669–77]。

在受损的软骨中，软骨细胞产生润滑素的能力受到了削弱并且边界模式的润滑降低了[Elsaid et al.(2012)Osteoarthritis Cartilage 20:940–948]。在大鼠的疾病模型中，向关节内注射补充型润滑素以及截断的重组型润滑素构建体LUB:1减缓了OA的进展[Jay et al.(2010)Arthritis Rheum.62:2382–91；Flannery et al.(2009)Arthritis Rheum.60:840–7]。然而，迄今为止，大规模重组制造润滑素和LUB:1都依然具有挑战性，这归因于上述蛋白质核心结构中的多个氨基酸重复以及其高度的糖基化[Jay(2004)Curr.Opin.Orthop.15:355–359；Jones et al.(2007)J.Orthop.Res.25:283-292]。

自然界中的天然润滑剂，例如蛋白聚糖聚集体和粘蛋白类(例如，润滑素)将天然表面保持为亲水性。然而，迄今为止，大规模重组制造润滑素和LUB:1都依然具有挑战性，这归因于上述蛋白质核心结构中的多个氨基酸重复以及其高度的糖基化[Jay(2004)Curr.Opin.Orthop.15:355–359；Jones et al.(2007)J.Orthop.Res.25:283-292]。因此，需要一种能够提供边界润滑的润滑素和LUB:1的仿生物。