[发明专利]免疫原性组合物

说明书

本发明涉及包含26μg‑45μg肺炎球菌溶血素和/或PhtD的免疫原性组合物，包含所述免疫原性组合物的疫苗及其在医学中的用途。

技术领域

本发明涉及改良的免疫原性组合物和疫苗，及其在医学中的用途。特别地，本发明涉及包含26-46μg肺炎球菌溶血素和/或PhtD/人剂量的免疫原性组合物。

背景

肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae）（肺炎链球菌（S. pneumoniae））也称为肺炎球菌，是革兰氏阳性细菌。肺炎链球菌是遍及全世界的重大公共卫生问题，并且负责相当大的发病率和死亡率，尤其是在婴儿、老年人和无免疫应答的人中。肺炎链球菌引起广泛范围的重要人体病理学，包括社区获得性肺炎、急性鼻窦炎、中耳炎、脑膜炎、菌血症、败血病、骨髓炎、脓毒性关节炎、心内膜炎、腹膜炎、心包炎、蜂窝织炎和脑脓肿。每年仅在美国肺炎链球菌据估计为3,000例脑膜炎、50,000例菌血症、500,000例肺炎和7,000,000例中耳炎中的致病因子（Reichler，M. R.等人，1992，J. Infect. Dis. 166: 1346；Stool，S. E.和Field，M. J.，1989 Pediatr. Infect. Dis J. 8: S11）。在来自发达国家和发展中国家的小于5岁的儿童中，由于肺炎球菌疾病的死亡率尤其高。老年人、无免疫应答的人和患有其他潜在状况（糖尿病、哮喘）的患者也对疾病特别敏感。

由肺炎链球菌引起的主要临床综合征在所有标准医学教科书中是广泛公认且讨论的（Fedson D S，Muscher D M. In: Plotkin S A，Orenstein W A，编辑Vaccines. 第4版Philadelphia WB Saunders Co，2004a: 529-588）。例如，将侵袭性肺炎球菌疾病（IPD）定义为其中从血液或另一个通常无菌部位中分离到肺炎链球菌的任何感染（Musher D M.Streptococcus pneumoniae. In Mandell G L，Bennett J E，Dolin R（编辑）.Principles and Practice of Infectious diseases（第5版）. New York，ChurchillLivingstone，2001，第2128-2147页）。

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是肺的慢性炎性疾病，并且是全世界的发病率和死亡率的主因。美国在2005年大约20例死亡有一例具有COPD作为潜在原因。（Drugs and Aging26:985-999（2009））。估计在2020年COPD将上升至伤残调整生命年（disability adjustedlife year）、慢性无效性疾病（chronic invalidating diseases）的第五大主因，以及死亡率的第三位最重要的原因（Lancet 349:1498-1504（1997））。

尽管抗微生物药物的进展已降低来自肺炎球菌疾病的总体死亡率，但肺炎链球菌的抗生素抗性菌株的出现是严重且迅速增加的问题。因此，重要的是开发针对肺炎链球菌的有效疫苗。有效的肺炎球菌疫苗可以对与肺炎链球菌疾病相关的发病率和死亡率具有重大影响。

本发明涉及包含26-45μg肺炎球菌溶血素或PhtD（聚三联组氨酸蛋白D）/人剂量的免疫原性组合物。本发明人已惊讶地发现：当肺炎球菌溶血素和/或PhtD与来源于该菌株的肺炎链球菌糖组合共施用时，肺炎球菌溶血素和PhtD可以增强抗体介导的针对肺炎链球菌菌株的调理活性，即共施用肺炎链球菌糖与更高水平的肺炎链球菌蛋白导致抗体介导的针对糖由其衍生的菌株的调理活性中的增加。本发明人也已发现：与施用包含更低剂量的肺炎球菌溶血素和/或PhtD的组合物时相比较，当施用包含26-45μg肺炎球菌溶血素和/或PhtD的组合物时，该效应更高。此外，本发明人已发现该更高剂量的肺炎球菌溶血素和/或PhtD与统计上显著增加的反应性无关，当施用更高剂量的抗原时，可以预期这点。