[发明专利]改进的制备齐帕特罗的方法

说明书

本发明一般地涉及制备齐帕特罗及其盐的方法，以及制备中间体的方法，所述中间体尤其可以用于制备齐帕特罗及其盐。

背景技术

齐帕特罗（Zilpaterol）是用作屠宰龄的牛的饲料添加剂的β-肾上腺素能激动剂，其已经被证实会增加它们的平均每天增重。美国专利号4,900,735描述了外消旋的反式齐帕特罗及其衍生物的畜牧学组合物，其可以用于在家畜、家禽和鱼中增加重量增长速率、提高饲料效率和增加胴体瘦肉率。

用于制备齐帕特罗的方法是本领域已知的。例如，在美国专利号4,585,770中，Fréchet等人讨论了被表征为6-氨基-7-羟基-4,5,6,7-四氢-咪唑并[4,5,l-jk][1]-苯并氮杂环庚三烯-2(1H)-酮衍生物及其药学上可接受的酸加成盐的类所包括的化合物。所述衍生物在结构上对应于下式：

。

在这里，R可以是各种取代基，且波浪线指示与6-氨基和7-OH基团连接的键具有反式构型。当R是异丙基时，该类包括外消旋的反式齐帕特罗。

在美国专利号4,585,770中报道的方法使用4,5-二氢-咪唑并[4,5,l-jk][1]苯并氮杂环庚三烯-2,6,7(1H)-三酮-6-肟作为中间体。该化合物对应于下述结构：

。

如在美国专利号4,585,770中指示的，4,5-二氢-咪唑并[4,5,l-jk][1]苯并氮杂环庚三烯-2,6,7(1H)-三酮-6-肟可以从本领域长期已知的起始原料形成。美国专利号4,585,770解释了2种这样的起始原料的应用。在2个实施例中，使用该起始原料形成5,6-二氢-咪唑并[4,5,1-jk][1]苯并氮杂环庚三烯-2,7-(1H,4H)-二酮，其又可以用于制备4,5-二氢-咪唑并[4,5,l-jk][1]苯并氮杂环庚三烯-2,6,7(1H)-三酮-6-肟。

在美国专利号4,585,770中的实施例之一中，起始原料是1,3-二氢-1-(1-甲基乙烯基)-2H-苯并咪唑-2-酮，其被描述于J. Chem. Soc. Perkins, 第261页(1982)：

。