[发明专利]3-羧基-N-乙基-N,N-二甲基丙-1-铵或其药学上可接受的盐在治疗动脉粥样硬化中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及3-羧基-N-乙基-N,N-二甲基丙-1-铵或其药学上可接受的盐，其用于预防和治疗动脉粥样硬化(atherosclerosis)。3-羧基-N-乙基-N,N-二甲基丙-1-铵的药学上可接受的盐的实例为：3-羧基-N-乙基-N,N-二甲基丙-1-铵富马酸氢盐和3-羧基-N-乙基-N,N-二甲基丙-1-铵磷酸二氢盐。

背景技术

动脉粥样硬化是进程历时几十年的血管壁的复杂慢性炎症过程。它的特点是氧化低密度脂蛋白(LDL)累积，细胞死亡增加和动脉壁的肥厚性退化，其造成血管内径变窄并因此阻碍血液流动。其可以发生在身体的任何区域，但当其在心脏或大脑的血管中发展时是最重要的。变窄是由于在动脉的内衬形成噬斑(plaques)(凸起斑块)(raised patches)。这些噬斑由氧化低密度脂蛋白，腐烂的肌肉细胞，纤维组织，血小板、胆固醇团块、巨噬细胞、T淋巴细胞以及不时的钙组成。动脉粥样硬化病变通常在血液湍流区域中发展并且最常见于患有高胆固醇浓度的人。噬斑的数目和厚度随着年龄增加，导致血管平滑内膜的损失并助长血栓(血液凝块)的形成。有时血栓碎片脱落并形成栓子，其通过血流行进和阻塞更小的血管，因此造成组织的缺血性损伤。

动脉粥样硬化及其临床表现是现代社会中发病率和死亡率主要原因。涉及冠状动脉(冠状动脉性心脏病)的动脉粥样硬化性心脏病是死亡的最常见原因，占所有死亡的三分之一。干扰到大脑的血液供应的动脉粥样硬化(中风)是第三大最常见的死亡原因，随癌症之后。血管功能不全是动脉粥样硬化的另一种临床表现，其通过降低其他主要动脉如通往肾脏，腿部和肠的动脉中的血液流动引起大量严重疾病。

不幸的是，动脉粥样硬化不产生症状，直到对动脉的破坏严重到足以限制血液流动。由动脉粥样硬化引起的流向心脏肌肉的血液流动限制可导致心绞痛或心肌梗死(心脏病发作)。流向腿部肌肉的血液流动限制引起间歇性跛行(运动过程腿部出现疼痛，并通过休息缓解)。供血到大脑的动脉变窄可能引起短暂性缺血发作(中风的症状和迹象持续时间不超过24小时)和头晕发作，或最终引起中风本身。

3-羧基-N,N,N-三甲基丙-1-铵(GBB)已知在大多数情况下用作肉碱生物前体，其是心肌能量代谢调节中的关键分子，且其起初被表征为一种有毒物质，其加速呼吸，导致流涎和流泪、瞳孔放大、血管收缩和心舒期中的心脏停止跳动(LINNEWEH,W.Gamma-Butyrobetain,Crotonbetain und Carnitin im tierischen Stoffwechsel.Hoppe-Seylers Zeitschrift fur physiologische Chemie.1929,第181卷,第42-53页)。同时，稍晚一些发表的论文中已经显示3-羧基-N,N,N-三甲基丙-1-铵的施用不诱导任何毒性作用，因为它的毒性是非常低的(LD_5O 7000mg/kg,s.c.)(ROTZSCH,W.Iber die Toxizitat des Carnitins und einiger verwandter Stoffe.Acta biol.med.germ.1959,第3卷,第28-36页)。

2010年10月29日公开的WO2010/149654A(GRINDEKS JSC)提出了3-羧基-N,N,N-三甲基丙-1-铵与3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的组合用于治疗动脉粥样硬化。然而，其没有报道单独使用3-羧基-N,N,N-三甲基丙-1-铵来治疗动脉粥样硬化的效果。

2011年04月28日公开的WO2011/048201A(GRINDEKS JSC)公开了3-羧基-N,N,N-三甲基丙-1-铵的新衍生物，3-羧基-N-乙基-N,N-二甲基丙-1-铵，其为具有心脏保护活性的新化合物。

载脂蛋白E基因敲除(ApoE^-/-)小鼠是经常使用的用于评估测试物质的抗动脉粥样硬化活性的动脉粥样硬化的实验模型。

发明内容

本发明涉及通过减小动脉粥样硬化病变的总面积与体积来治疗动脉粥样硬化。

通过用3-羧基-N-乙基-N,N-二甲基丙-1-铵或其药学上可接受的盐：3-羧基-N-乙基-N,N-二甲基丙-1-铵富马酸氢盐或3-羧基-N-乙基-N,N-二甲基丙-1-铵磷酸二氢盐治疗(也许是通过改变脂质和胆固醇代谢)实现了对于病变进程的抑制。