[发明专利]用于缺铁症状和缺铁性贫血的治疗和预防的Fe(III)络合化合物

说明书

本发明涉及用作药物、尤其是是用作用于缺铁症状和缺铁性贫血的治疗和/或预防的药物的铁(III)络合化合物以及包括它们的药物组合物。

技术领域

本发明涉及用作药物、特别是用于缺铁症状和缺铁性贫血的治疗和/或预防的铁(III)-2-氧代-丁二酰胺络合化合物以及包括其的药物组合物。

背景技术

对于几乎所有的生物体来说铁是必需的微量元素，在有关血的生长和生成方面尤为重要。在这样情况下，铁代谢的平衡主要由从老化红血球(erythrocyte)的血红蛋白(haemoglobin)的铁回收和膳食铁的十二指肠吸收的水平来调控。被释放的铁通过肠部、尤其是通过特定的输送系统(DMT-1、膜铁转运蛋白(ferroportin)、转铁蛋白(transferrin)、转铁蛋白受体)被吸收，转入到血液循环系统，以此被输送到适宜的组织和器官。

在人体中，铁元素对氧气输送、氧气吸收、例如线粒体电子传递的细胞功能以及最终对于整个能量代谢十分重要。

人体平均含有4至5g铁，其存在于酶中，在血红蛋白和肌红蛋白中，以及以铁蛋白和血铁黄素蛋白的形式作为积存或储备的铁。

大概一半的这些铁(约2g)作为结合在红血球的血红蛋白上的血红素铁存在。由于这些红血球仅有有限的寿命(75-150天)，因此新红血球必须不断地生成，旧红血球必须被排除(每秒钟超过两百万红血球正在生成)。这种高再生能力通过巨噬细胞吞噬老化红血球、将其溶解并由此回收铁用于铁代谢。由此为主要部分提供了每日红细胞生成所需约25mg的铁的含量。

成人每日所需铁是每天0.5到1.5mg之间，婴儿和孕期妇女每日需要2到5mg的天。每日铁损失(如通过皮肤和上皮细胞脱屑)很低；增大的铁损失发生在如女性月经失血期间。大体上，失血可显著地降低铁的水平，因为每2ml失血会损失约1mg的铁。在健康成人中，约1mg的铁的正常每日损失通常会通过每日食物摄取所替代。铁水平通过吸收来调节，存在于食物中的铁的吸收率在6到12％之间；在缺铁的情况下，吸收率高达25％。吸收率通过生物体基于铁需求和铁储备大小来调节。在此过程中，人体机体利用二价铁离子和三价铁离子。通常，铁(III)化合物在足够酸性的pH值下溶解于胃中，因此能够被吸收。铁的吸收在小肠前段通过粘膜细胞来实施。在此过程中，三价非血红素铁首先在肠细胞膜中还原成铁(II)以便吸收，如通过铁还原酶(膜结合的十二指肠细胞色素b)，以使得它随后可通过转运蛋白DMT1(二价金属转运体1)的方式被输送到肠细胞中。相反，血红素铁无需任何改变地通过细胞膜进入肠细胞。在肠细胞中，铁储藏于铁蛋白中作为仓库铁，或者通过转运蛋白——膜铁转运蛋白释放到血液中。铁调素(hepcidin)在此过程中起着主要作用，因为它是铁吸收的最重要的调节因素。通过膜铁转运蛋白转运至血液中的二价铁通过氧化酶(血浆铜蓝蛋白、亚铁氧化酶(hephaestin))转化成三价铁，然后此三价铁通过转铁蛋白转运至生物体内的有关部位(例如参见Balancing acts:molecular control of mammalian ironmetabolism.M.W.Hentze,Cell 117,2004,285-297.)。

哺乳动物生物体不能积极地释放铁。铁代谢大体上被铁调素控制(通过从巨噬细胞、肝细胞和肠细胞的铁的细胞释放)。

在病态情况下，减少的血清铁水平导致减少的血红蛋白水平、减少的红血球，并因此导致贫血。

贫血的外部症状包括疲惫、苍白以及集中注意力能力的减弱。贫血的临床症状包括低血清铁水平(血铁过少)、低血红蛋白水平、低血细胞比容水平以及减少的血细胞数量、减少的网织红细胞(reticulocyte)、升高的可溶性转铁蛋白受体水平。

缺铁症状或缺铁性贫血通过补铁来治疗。在此情况下，铁替代通过口服或通过静脉来发生。此外，为了促进红血球的生成，红细胞生成素(erythropoietin)和其他红血球生成刺激物质也可以用于贫血的治疗。