[发明专利]具有增强抗生素活性的活性的螺异噁唑啉化合物

说明书

本发明涉及用于治疗细菌和分支杆菌感染，例如结核、麻风病和非典型分支杆菌感染的螺异噁唑啉类化合物。

本发明还涉及可用作药物的新化合物，特别是用作治疗细菌和分支杆菌感染，例如结核、麻风病和非典型分支杆菌感染的药物的新化合物。

本发明还涉及药物组合物，所述药物组合物包含作为活性组分的至少一种前述的化合物和任选地具有抗细菌和/或分支杆菌活性的抗生素，特别是可通过EthA途径激活的抗生素。

本发明还涉及产品(试剂盒)，所述产品(试剂盒)含有至少一种前述的化合物和至少一种具有抗细菌和/或分支杆菌活性的抗生素、特别是可通过EthA途径激活的抗生素作为组合产品，以在结核、麻风病或普通分支杆菌感染的治疗中同时地、分别地或在时间上分散地使用。

在全世界，结核病每年杀死两百万人。AIDS流行和对抗生素多重耐受的菌株的出现使得加剧了该疾病的影响，国际卫生组织认为这是越来越危险的世界范围流行病的原因，并且是全球范围内的卫生紧急事件。

目前，越来越多的结核分支杆菌(Mycobacterium tuberculosis)菌株具有对一线抗生素，例如异烟肼(INH)和利福平(RIF)多重耐受的特征。这些抗生素因而必须被所述菌株对其不耐受的二线抗生素例如乙硫异烟胺(ETH)代替，但是这些二线抗生素具有低治疗指数(活性组分的治疗指数是治疗剂量与毒性剂量的比值)的缺点。

已经考虑的一种策略包括通过将乙硫异烟胺(ETH)与特定化合物缔合来增强乙硫异烟胺的活性。实际上，ETH是前药，其在体内通过EthA酶转化为治疗活性形式(参见文章“Activation of the prodrug ethionamide is regulated in mycobacteria”,A.R.Baulard等，Journal of Biological Chemistry,2000,275,28326-28331)。观察到的对ETH的耐受性是由结核分支杆菌的转录抑制子EthR控制EthA酶的表达并制约ETH转化为治疗活性物质而引起。

本发明的一个目的是提供新的化合物，所述化合物很可能增强具有尤其是抗分支杆菌活性的抗生素、特别是具有抗分支杆菌活性且可通过EthA途径激活的抗生素的活性，所述抗生素例如硫代酰胺家族的全部抗生素、并且特别是乙硫异烟胺和丙硫异烟胺。

本发明的另一个目的是提供例如之前提到的化合物，所述化合物与具有抗细菌和/或分支杆菌活性的抗生素、特别是具有抗分支杆菌活性且可通过EthA途径激活的抗生素组合，并且在相同的抗生素剂量下，使得能够获得更大的功效，或者使得能够减少前述抗生素的剂量并同时获得给定的功效。

本发明的另一个目的是提供例如之前提到的化合物，所述化合物简单且廉价地制备。

本发明的另一个目的是提供例如之前提到的化合物，所述化合物令人满意地溶解于生物流体中。

本发明的另一个目的是提供例如之前提到的化合物，所述化合物特别在口服时很可能是活性的和/或产生较小的副作用。

为了实现至少一种前述的目的，本发明因此提供通式(I)的化合物：

其中：

m＝0或1；

n＝0或1；

R1表示选自以下基团的基团：

直链或支链的C1-C5烷基链；

直链或支链的且被取代的C1-C5烷基链；

特别是被至少一个氟原子(F)取代的，

特别是被至少一个氟原子(F)或被饱和或不饱和的C3-C6环状基团取代的直链或支链的C1-C3烷基链；

饱和或不饱和的C3-C6环状基团；和

CN、CH₂CN、CH₂N₃基团；

R2选自以下基团：

苯基；

任选地被取代的苄基，特别是被Cl或F原子取代的苄基；

萘基；

被取代的苯基，特别是被至少一个直链或支链的C1-C4烷基链取代的苯基；

被至少一个直链或支链的且被取代(特别是被至少一个氟原子(F)取代)的C1-C4烷基链取代的苯基；