[发明专利]与AIP2结合的抗感染结合蛋白

说明书

技术领域

本发明提供涉及或来源于抗自动诱导肽(AIP)2的抗体的组合物和方法。更具体地，本发明提供结合AIP2的人抗体、这些抗体的AIP2-结合片段和衍生物，以及包含这些片段的AIP2-结合多肽。进一步地，本发明提供编码这些抗体、抗体片段和衍生物，以及多肽的核酸，包含这些多聚核苷酸的细胞，制备这些抗体、抗体片段和衍生物以及多肽的方法，和使用这些抗体、抗体片段和衍生物，以及多肽的方法；使用这些抗体、抗体片段和衍生物，以及多肽的方法包括治疗或诊断患有AIP2相关细菌感染(包括通常由金黄色葡萄球菌引起的感染，特别是由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA))的受试者。

本发明得到美国国立卫生研究院(NIH)资助1R42AI098182的部分支持。联邦政府对本发明具有一定的权利。

背景技术

自从金黄色葡萄球菌最早于1880年由AlexanderOgston爵士发现以来，其能够引起多种感染，已被视为对人类健康的严重威胁。在20世纪60年代和70年代耐抗生素菌株的兴起，特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的兴起，引起另外的治疗挑战。目前，在美国，MRSA菌株占引起临床疾病的所有金黄色葡萄球菌>50％菌株。与其它国家(比如，法国为14.5％而荷兰为3.1％)相比，这是高得多的比例。回顾来自西欧的31项观察性研究，作者发现在金黄色葡萄球菌中临床分离的MRSA百分比范围在5％至54％之间，但其受到在研究中使用的不同方法的限制。

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)是造成人类几个难治疗的感染的细菌。它也被称为多重耐药性金黄色葡萄球菌和耐苯唑西林金黄色葡萄球菌(ORSA)。MRSA是已经发展成对β-内酰胺抗生素，包括青霉素(比如甲氧苯青霉素、dicloxam、萘夫西林和苯唑西林)和头孢菌素耐受的金黄色葡萄球菌的任何菌株。无法抵抗这些抗生素的菌株被归类为甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)。相比没有抗生素抗性的金黄色葡萄球菌菌株，这种抗性的发展不会导致有机体在本质更致命，但抗性确实使MRSA感染更难以用标准型抗生素治疗，因而更危险。MRSA在医院、监狱、学校、养老院中特别麻烦，具有开放性伤口的患者、侵入性装置和虚弱的免疫系统具有比公众更大的感染风险。

MRSA菌株是普遍存在的细菌病原体，其引起保健和社区相关的感染。对常用的抗生素增加抗性使得MRSA在世界各地严重威胁公众健康。MRSA的USA300菌株一直是造成社区相关感染(大部分涉及皮肤及软组织，但也涉及更严重的侵入性症状，比如肺炎，严重的脓毒症和心内膜炎)在美国流行的原因。MRSA菌株是具有包括毒素、粘附素、酶和免疫调节剂的致病机制的特别严重和潜在的致命病原体。其中之一是潘顿—瓦伦丁杀白细胞素(PVL)——与脓肿形成和严重的坏死性肺炎相关的毒素。

起初，MRSA菌株折磨住院患者和患有慢性疾病的患者。二十世纪九十年代观察到社区相关MRSA(CA-MRSA)菌株在不同的健康个体(通常是儿童)的出现主要引起皮肤及软组织感染(SSTI)。这些菌株迅速导致CA-MRSA感染(包括具有严重后果的一些感染，例如，具有高死亡率的社区获得性肺炎)的流行。在美国，在感染的MRSA菌株之间，CA-MRSA的高患病率主要是由于潘顿—瓦伦丁杀白细胞素(PVL)阳性USA300克隆，而在欧洲，CA-MRSA的主要菌株是PVL阳性ST80克隆。数学模型预测，由于社区储主扩大，CA-MRSA将成为在医院占主导地位的MRSA菌株，CA-MRSA菌株比医院相关类型更适应(较高的复制能力)并且CA-MRSA感染会越来越严重(D’Agata等人，Clin.Infect.Dis.48,274–284,2009)。