[发明专利]细胞凋亡诱导剂

说明书

技术领域

本发明涉及新型的细胞凋亡诱导剂、细胞增殖抑制剂、自噬抑制剂、含有该细胞凋亡诱导剂、细胞增殖抑制剂或自噬抑制剂的医药组合物、以及伴随着细胞凋亡、细胞增殖或自噬的异常的疾病的新型治疗方法等。

背景技术

癌是人类所面对的最重要且最难对付的疾病之一，为了对其进行治疗进行了大量的研究努力。癌是由于基因的突变或表基因的异常等而使细胞失去控制地进行增殖的疾病。关于癌的基因异常已有很多报告(例如非专利文献1等)，其中很多被认为与细胞的增殖、分化、生存相关的信号传递有某些关联。另外，由于这样的基因异常，由正常分子构成的细胞内的信号传递发生异常，由此导致特定的信号级联的活化或灭活，最终有时会成为引起细胞异常增殖的一个因素。初期的癌治疗主要着眼于对细胞增殖本身的抑制，但由于该治疗也抑制生理性地正常增殖的细胞的增殖，因此会伴随着脱发、消化系统疾病、骨髄抑制等副作用。因此，为了抑制所述副作用，基于以癌特有的基因异常或信号传递异常为靶的分子靶向药等的新想法的癌治疗药的开发不断进展。

作为催化谷胱甘肽结合的酶之一的谷胱甘肽-S-转移酶(GST)、特别是GST-π(glutathione S-transferase pi，也称为GSTP1)的表达在各种癌细胞中增加，表明其可能是对部分抗癌剂产生抗性的一个原因。实际上已知，当使针对GST-π的反义DNA或GST-π抑制剂作用于过量表达GST-π并显示药物抗性的癌细胞系时，药剂抗性得到抑制(非专利文献2～4)。此外，最近的报告中报告了，当使针对GST-π的siRNA作用于过量表达GST-π的雄激素非依赖性前列腺癌细胞系时，其增殖得到抑制、细胞凋亡增加(非专利文献5)。另外还报告了，当使针对GST-π的siRNA作用于KRAS存在变异的癌细胞系时，Akt的活化得到抑制且自噬增加，但细胞凋亡的诱导为中等程度(非专利文献6)。

但是，关于GST-π与细胞增殖或细胞凋亡之间的关系、GST-π的分子机理、GST-π在各种细胞内信号传递中的作用等还几乎未弄清楚。细胞内的信号传递极其复杂，不仅常有1种分子影响多种分子的作用、或相反1种分子受到多种分子的影响的情况，而且常有即使抑制了某种分子的作用，其它的信号级联也活化，从而无法获得期望效果的情况。因此，为了开发更为优异的分子靶向药，需要弄清楚复杂地交织在一起的细胞的信号传递机理，但是尽管经过了多年研究也不过弄清楚了其中的极小一部分，因此还需要进一步的研究努力。

现有技术文献

非专利文献

非专利文献1：Futreal et al.，Nat Rev Cancer.2004；4(3)：177-83

非专利文献2：Takahashi and Niitsu，Gan To Kagaku Ryoho.1994；21(7)：945-51

非专利文献3：Ban et al.，Cancer Res.1996；56(15)：3577-82

非专利文献4：Nakajima et al.，J Pharmacol Exp Ther.2003；306(3)：861-9

非专利文献5：Hokaiwado et al.，Carcinogenesis.2008；29(6)：1134-8

非专利文献6：Nishita et al.，AACR 102nd Annual Meeting，Abstact No.1065

发明内容

发明要解决的课题

本发明的目的在于提供用于在细胞中有效地诱导细胞凋亡和/或增殖抑制的组合物及使用该组合物的方法。

用于解决课题的手段

本发明者们为了弄清楚GST-π的分子机理不断地进行刻苦研究，结果发现了当同时抑制GST-π和Akt的表达时，与仅抑制两者中的任一者的表达时相比，细胞增殖被进一步强力抑制、细胞死亡也进一步被强烈诱导，并且进一步发现了由GST-π的表达抑制而被诱导的自噬通过同时抑制Akt的表达而显著地得到抑制，从而完成了本发明。

即本发明涉及以下内容。

(1)一种用于诱导细胞凋亡的药剂，其含有抑制GST-π的药物和抑制Akt的药物作为活性成分。

(2)一种用于抑制细胞增殖的药剂，其含有抑制GST-π的药物和抑制Akt的药物作为活性成分。

(3)一种用于在GST-π得到抑制的细胞中抑制自噬的药剂，其含有抑制Akt的药物作为活性成分。