[发明专利]多汗症的治疗

说明书

技术领域

本发明涉及用于减少或消除出汗和用于治疗过度出汗(如多汗症)的方法、化合物和组合物。特别地，本发明涉及降低ITPR2蛋白质功能和降低汗腺细胞分泌部分ITPR2 mRNA水平和/或ITPR2蛋白水平从而降低被治疗的受试者的汗腺功能。

背景技术

过度出汗可导致身体和心理的显著不适。

多汗症是一种人体不可预知地过度出汗的医疗症状。当过度出汗影响手、脚和腋下时，这就是所谓的原发性或病灶性多汗症。原发性多汗症影响约2-3％的人口，但低于40％患有此症状的患者就医。在大多数原发性多汗症的案例中没有发现任何病因。多汗症的最常见形式是以手掌、脚掌和腋窝过度出汗为特征的掌跖多汗症。

如果过度出汗是由另一医学症状引起的，其被称为继发性多汗症。这种出汗可以是广泛的(即遍及全身)，或者它可以受限于一个区域。

过度出汗的防治可包含：通过注射或离子导入给药的肉毒杆菌毒素以及含有氯化铝六水合物的止汗剂，该止汗剂堵塞汗腺导管并可能引起皮肤刺激。药物治疗包含抗胆碱类药物(如格隆铵)和三环抗抑郁剂。格隆铵和三环类抗抑郁剂均可抑制乙酰胆碱的毒蕈碱受体上的乙酰胆碱并伴随有抗胆碱能副作用，如视物模糊、便秘、口干、头晕、头痛、阳痿和排尿问题。过度出汗也可以通过手术和交感神经切除术进行治疗。

肌醇1,4,5-三磷酸肌醇受体2型(ITPR2)是表达于许多组织中的细胞内Ca2+释放通道。在哺乳动物中识别出ITPR的至少三种形式，分别被指定为1型、2型和3型(Yule，2010)。该ITPR2通道为具有三个功能域的同源四聚体结构或异源四聚体结构，三个功能域为含有靠近COOH末端的Ca2+通道孔的跨膜域、氨基末端IP3结合域以及连接Ca2+通道与IP3结合区域的大胞质域。除含有钙离子孔的短跨膜域外，ITPR2的主要部分暴露于细胞质且是多个辅助蛋白以及激酶的靶标。

据报道，没有特异性人类表型与所述三个ITPR2基因任意一种的下调或突变相关。而且，ITPR2被靶向扰乱的小鼠没有显示出异常表型(Futatsugi，2005)。然而，同时缺失2型(ITPR2)和3型(ITPR3)受体基因的小鼠模型显示出涎腺和胰脾淋巴结的外分泌功能障碍(Futatsugi,2005)。

发明内容

本发明旨在提供化合物和组合物减少或消除受试者出汗的应用，以及采用所述化合物和组合物以减少或消除受试者出汗的方法。所述受试者可以是患有多汗症的患者。所述受试者也可以是出汗正常或低于正常并希望进一步减少出汗的个体。

特别适合的受试者是那些患有多汗症的个体，所述多汗症是一种影响人口约2-3％的疾病(James，2005年)。多汗症的最常见形式是以手掌、脚掌和腋窝过度出汗为特征的掌跖多汗症。

本发明的一个方面是减少或消除出汗，其基于意外发现：ITPR2是调节汗腺功能从而调节出汗通路的一个重要部分。任何抑制(局部或完全)、拮抗或降低汗腺ITPR2功能的分子或试剂(单独或组合)在本发明中是有效的。这包括降低ITPR2 mRNA水平的分子和试剂，如针对ITPR2 mRNA的siRNA；降低ITPR2蛋白质水平的分子和试剂；减少ITPR2钙离子通道形成的分子和试剂；降低ITPR2钙通道功能的分子和试剂。

间接的ITPR2蛋白紊乱可以通过BCL-2或ITPR衍生肽(Distelhorst和Bootman，2011)，蛋白激酶C(Arguin等人，2007)，G-蛋白偶联受体激酶相互作用蛋白(如GIT1和GIT2(Zhang等人2009))来调节。

本发明的主要方面公开在独立权利要求中。优选的实施方案陈述于从属权利要求中。

附图简述

图1.非功能ITPR2所引起的出汗障碍或出汗消失(无汗)的图解。用于分析曝露于45℃的潮湿环境后健康个体(左)和纯合ITPR2错义突变(p.G2498S)患者(右)排汗的淀粉-iod检验。将碘液涂抹到皮肤上。干燥后，在该区域撒上淀粉。有汗存在时(左)淀粉-碘混合物变成深蓝色。在纯合ITPR2错义突变(p.G2498S)的患者(右)中没有观察到颜色反应。

图2.在具有汗腺(方框标出)的正常皮肤的ITPR2的免疫染色。外泌汗腺的ITPR2表达对应于褐色染色，该染色主要位于腺体分泌(产汗)部分的锥形“明细胞”(CC)(右)。发光的所谓“暗细胞”(DC)没有被染色。箭头指出在管细胞的管腔膜也有ITPR2染色(*)。采用1:1000稀释的多克隆兔抗-ITPR2(Millipore)进行染色。