[发明专利]以盘基网柄菌吡喃酮衍生物或二氢盘基网柄菌吡喃酮衍生物为有效成分的骨桥蛋白产生抑制剂

说明书

技术领域

本发明涉及能够预防或改善因骨桥蛋白(osteopontin；OPN)产生亢进而引起的疾病(例如，癌转移)的、以盘基网柄菌吡喃酮(Dictyopyrone)衍生物或二氢盘基网柄菌吡喃酮(Dihydrodictyopyrone)衍生物为有效成分的OPN产生抑制剂。

背景技术

OPN是被鉴定为构成钙沉积的骨组织的基质(matrix)的主要非骨胶原性蛋白质且分子量为41kDa的分泌型酸性磷酸化糖蛋白质。已确认其在乳汁、尿、肾小管、破骨细胞、成骨细胞、巨噬细胞、活化T细胞以及较多的肿瘤组织中表达广泛。OPN被认为在骨基质中发挥连接破骨细胞和羟磷灰石的架桥的作用(非专利文献1)，但是除此以外还报告称具有参与细胞粘着、细胞迁移、一氧化氮产生的抑制、肿瘤或免疫系统的多种功能。

OPN表达与肿瘤的发展相关，并且表示与癌转移的相关性。在肺癌、肝癌、乳癌或前列腺癌的患者的血浆中检测出OPN(非专利文献2)，报告称与正常部位相比癌部位的OPNmRNA上升(非专利文献3)，并且报告称神经胶质瘤中的OPN表达也具有与恶性度相关的倾向(非专利文献4)。OPN表达与肿瘤的相关在动物模型中也被确认(非专利文献5)。根据这样的与OPN相关的最近的见解认为抑制促进肿瘤细胞的转移以及侵袭的OPN的产生是防止癌转移的抗癌剂的一种新靶点(非专利文献6)。

现有技术文献：

非专利文献：

非专利文献1：MiyauchiA,AlvarezJ,GreenfieldEM,TetiA,GranoM,ColucciS,Zambonin-ZalloneA,RossFP,TeitelbaumSL,ChereshD,HruskaKA.(1991)Recognitionofosteopontinandrelatedpeptidesbyanalphavbeta3integrinstimulatesimmediatecellsignalsinosteoclasts.JBiolChem266,20369-20374.

非专利文献2：SengerDR,PerruzziCA,GraceyCF,PapadopoulosA,TenenDG.(1988)Secretedphosphoproteinsassociatedwithneoplastictransformation:closehomologywithplasmaproteinscleavedduringbloodcoagulation.CancerRes48,5770–5774.

非专利文献3：BrownLF,PapadopoμLos-SeigiouA,BrygidaB,ManseauEJ,TognazziK,PerruzziCA,DvorakHF,SengerDR.(1994)Osteopontinexpressioninhumancarcinoma.AmJPathol.145,610–623.

非专利文献4：SaitohY,KuratsuJI,TakeshimaH,YamamotoS,UshioY(1995)Expressionofosteopontininhumanglioma.LabInvest72,55-63.

非专利文献5：SuzukM,MoseE,GalloyC,andTarinT(2007)OsteopontinGeneExpressionDeterminesSpontaneousMetastaticPerformanceofOrthotopicHumanBreastCancerXenografts.AmJPathol171,682–692.

非专利文献6：WeberGF(2001)Review:Themetastasisgeneosteopontin:acandidatetargetforcancertherapy.BiochimBiophysActa1552,61-85.

非专利文献7：KikuchiH,SasakiK,SekiyaJ,MaedaM,AmagaiA,KuboharaYandOshimaY(2004)DihydrodictyopyroneAandC:newmembersofdictyopyronefamilyisolatedfromDictyosteliumcellularslimemoldsBioorgMedChem12,3203-3214.