[发明专利]涉及粘液素的疾病治疗

说明书

发明领域

大体上，本发明涉及用于治疗涉及粘液素的疾病，特别是用于治疗粘液素分泌癌症的组合物。此外，本发明的组合物涉及用于治疗涉及血凝块(血栓)的疾病的组合物。

发明背景

粘液素为由包括胃肠道、肺、肾脏、卵巢、乳腺和胰腺的上皮组织所产生的高分子量、高度糖基化的蛋白家族。在正常生理条件下，粘液素对上皮组织发挥保护作用。然而，粘液素也可涉及到疾病状态(如囊胞性纤维症)。无法咳出粘液可导致包括呼吸疾病和胰腺病理的疾病。

粘液素高水平的表达与诊断有癌症的患者的新陈代谢和不良临床结果有关。正常情况下，上皮细胞的表面上粘液素的合成受到高度调节，但是在肿瘤中存在粘液素的产量增加，部分原因是人粘液素(MUC1)的表达增加。粘液的表达和组成在上皮来源的癌症中改变，并且已知粘液的产生为一种负性预后因子。组成粘液屏障的分泌和跨膜粘液素被认为促进肿瘤发展。

腹膜假粘液瘤(“PMP”)是以腹部被由在阑尾中最常出现的肿瘤所产生的粘液素逐渐填满为特征的综合症。这种腹部填满引起重大的不适，并且在严重的情况下可导致患者的死亡。通常，进行重复的减量手术。然而，这具有发病率增高并且甚至死亡的后果。

血凝块(血栓)的形成是一些严重疾病的基础，如心肌梗塞、冠状动脉疾病、中风、大块肺栓塞和急性肢体缺血。患上血栓形成的可能性也可能在装有支架的患者中增加。

抗凝血药物(如肝素和华法令)可以用来治疗血栓形成。然而，这种抗凝血剂仅抑制血栓的形成或抑制既有血栓的生长。

因此，有需要治疗涉及粘液素的疾病并且为患涉及粘液素疾病的患者提供更好的结果。此外，有需要治疗涉及血栓的病症并且为患涉及血栓病症的患者提供更好的结果。目前意外地发现，包含菠萝蛋白酶中的一种或多种化合物和至少一种粘液溶解剂的组合物在降低粘液素的产生和帮助从体内去除粘液素中是有效的，对肿瘤生长具有直接的抑制效果，并且可增加化疗药物的细胞毒性。

此外，意外地发现，包含菠萝蛋白酶中的一种或多种化合物和至少一种粘液溶解剂的组合物在血栓的溶解中是有效的。

发明概述

根据本发明的第一方面，提供了组合物，其包含：

菠萝蛋白酶中的一种或多种化合物，或其代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；和

至少一种粘液溶解剂，或其代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。

菠萝蛋白酶(“Br”)为菠萝植物(Ananas Comosus)的提取物，其据信包含多种硫醇蛋白酶并且已知具有体内和体外的蛋白水解活性，和抗水肿、抗炎、抗血栓形成和纤维蛋白溶解活性。Br中的活性因子在生物化学方面仅具有一部分的表征。由于口服给药后它的疗效、它的安全性和缺乏不良副作用，Br具有作为治疗药物在患者之中好的依从性。

Br中的一种或多种化合物也被理解为Br中包含的全部化合物。

粘液溶解剂为溶解粘液的物质并且通常用来帮助减轻呼吸困难。这样的粘液溶解剂的实例包括N-乙酰半胱氨酸(“NAC”)、nacystelyn,巯基乙基磺酸、羧甲半胱氨酸、N-acystelyn、厄多司坦、阿法链道酶、凝溶胶蛋白、胸腺素β₄、葡聚糖和肝素。

NAC也是抗氧化剂和抗遗传毒性剂，并且在人中，主要对呼吸疾病，很好地建立了长期高剂量的安全性。优选地，本发明的粘液溶解剂为NAC。

根据第一方面的组合物，其中组合为协同组合。

根据本发明的第二方面，提供了根据本发明的第一方面所述的组合物，还包含至少一种其他生物活性化合物，或其代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。

化疗剂为癌症的治疗中使用的药剂。这样的化疗剂的实例包括放线菌素、全反式维甲酸、阿扎胞苷、咪唑硫嘌呤、博来霉素、硼替佐米、顺羧酸铂、卡培他滨、顺铂、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、阿糖胞苷、柔毛霉素、多西他赛、去氧氟尿苷、阿霉素、表阿霉素、埃博霉素、依托泊苷、氟尿嘧啶(5-FU)、吉西他滨、羟基脲、去甲氧基柔红霉素、伊马替尼、二氯甲基二乙胺、巯嘌呤、甲氨蝶呤、米托蒽醌、奥沙利铂、紫杉醇、培美曲塞、替尼泊苷、硫鸟嘌呤、戊柔比星、长春花碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨和5FU。

优选地，本发明的化疗剂为顺铂。

根据第二方面所述的组合物，其中组合为协同组合。

根据本发明的第三方面，提供了菠萝蛋白酶中的一种或多种化合物，根据本发明的第一方面的至少一种粘液溶解剂，和任选的根据本发明的第二方面的至少一种生物活性化合物的组合制剂，用于在治疗中同时、分别或依次使用。