[发明专利]用于制备活性结晶材料的方法

说明书

本发明涉及活性结晶材料，特别是活性多组分结晶材料例如盐或共晶，其可以如下制备：在包含抗溶剂的液体介质中分散所述活性结晶材料的前体组分，保持分散体一段时间，在此期间形成所述活性结晶材料，并且在此期间，将所述分散体暴露于溶剂，所述溶剂以其小的重量比例存在于所述液体介质中。

技术领域

本发明涉及用于制备活性结晶材料的方法，所述材料可以是单晶或多 晶的结晶材料，或者可以是多组分晶体，例如盐或共晶或盐与共晶的组合。 更具体地，本发明涉及制备活性结晶材料的方法，所述材料是多组分晶体。 更特别地，本发明涉及制备活性结晶材料的方法，所述材料是共结晶的 (cocrystalline)。

“活性材料”是指包含对所述材料的受体生物具有作用的分子的材料 或由对所述材料的受体生物具有作用的分子的材料组成，无论所述作用是 有益的，例如治疗身体状况(medical condition)；或有害的，例如控制植物 害虫；或者涉及感觉的，例如味觉、触觉等。通常，活性材料是药物活性 材料；然而，其他活性材料，例如营养活性材料和农用化学品活性材料也 涵盖在所述术语的范围内。“活性结晶材料”是具有结晶形态的活性材料。在本申请中，术语“活性”和“无活性”用于这样的环境下。

技术背景

在大部分人类历史中，已经一直在使用活性材料。在现代，提取自天 然来源的或合成的活性材料已取得重要的应用，用来替代所述材料的天然 来源，或者产生新的活性类似物，或者产生新的活性材料。这样的活性材 料可以包括多种形态，包括无定形态和结晶态，包括单晶、多晶、离子结 晶和共晶形态。正如本领域公知的，有多种制备活性材料的方法，包括从 溶液中沉淀、从熔体或溶液中结晶等，虽然共结晶材料的制备不一定如下 文更详细地描述的那么直接。

除其他外，相同的活性材料的不同形态形式的物理化学特性可能对所 述活性材料的加工性、供应能力(deliverability)和有效性产生重要影响。其 结果是，识别作为活性材料的具有相应的物理化学特性和有效性的不同的 形态形式的活性材料给这类材料的研究者和开发者带来沉重的成本负担， 特别是在制药行业中，但这种情况并不限于制药行业中。反过来，这又将 对获得活性材料的知识产权保护以确保研究和开发的成本可以在此保护期 内回收产生极大的压力。无法获得新活性材料的知识产权保护可能会导致 这些材料根本不被开发。

活性材料现有形态版本的知识产权保护的失效(lapse)，或者无论是由于 与这类活性材料早期版本的相似性还是由于其他原因造成的新活性材料或 已知活性材料的新形态版本的这种保护的可能缺乏，最近已经引起开发共 结晶活性材料的浓厚兴趣，由于与活性材料的相应的游离形式相比表现出 新颖的分子组合以及不同的物理化学特性，其可以得到知识产权的保护。

共晶本身已经被了解和研究了多年。一般理解，共晶表现出长程有序 性，并且其组分经由分子间的相互作用而进行相互作用，包括非共价相互 作用，例如氢键合和/或卤素键合；π相互作用；离子相互作用以及范德华 相互作用。这些分子间的相互作用以及得到的晶体结构产生与单个组分的 特性不同的物理和/或化学特性，例如熔点、溶解度、化学稳定性和机械特 性。尽管如此，虽然在本领域中“共晶”这个术语一般得到的理解，但是 这个术语当前还没有统一的定义，如题目为“Polymorphs,Salts,and Cocrystals:What’s in aName？”(Cryst.Growth Des.,2012,12,2147-2152)的论 文所例示，这篇文章是由美国食品和药物管理局(FDA)所发布的管理目的的 共晶定义的指导草案(draft guidance)促成的。这篇论文的作者认为FDA的 指导意见局限性太强，并提出他们自己对于“共晶”这个术语的定义，其 中最广义的版本如下：

“共晶是固体，其为由一般成化学计量比的两种或更多种不同的分子 和/或离子化合物组成的结晶单相材料”。