[发明专利]内皮功能障碍和炎症的疾病的治疗

说明书

本公开提供了用于治疗或预防个体的内皮功能障碍的方法，所述方法包括全身给予个体富集STRO‑1⁺细胞的细胞群和/或其后代和/或源自它们的可溶性因子细胞群。

优先权细节

本申请要求于2012年12月12日提交的名称为“内皮功能障碍和炎症的疾病的治疗”的美国临时专利申请号61/736,361的优先权，其全部内容在此通过引用并入。

技术领域

本公开涉及用于治疗或预防内皮功能障碍或炎症的疾病及其相关病症的方法。

技术背景

内皮功能障碍的特征为内皮作用向着降低血管舒张、促炎性状态和促凝血特性变化。血管生物学家通常认为具有导致功能障碍的内皮损伤是动脉粥样硬化中的启动事件(Ross Nature 362:801–9,1993)并且在冠心病缺血性临床表现中起重要作用。内皮功能障碍还先于动脉粥样硬化的实际存在(Reddy et al.,J Am Coll Cardiol 23:833–843,1994)。它还与大多形式的心血管病(如高血压、冠状动脉疾病、慢性心力衰竭和外周动脉疾病)、糖尿病并发症(如肾病)和慢性肾衰竭相关。

在内皮功能障碍中参与降低的血管舒张反应的机制包括降低的一氧化氮形成、氧化过度以及减少超极化因子产生。粘附分子的上调、趋化因子如巨噬细胞趋化肽(chemoattractant peptide)-1的形成、以及纤溶酶原激活物抑制剂-1的产生参与了炎症反应并有助于促凝血状态。血管活性肽如血管紧张素II和内皮素-1；不对称二甲基精氨酸(内源性一氧化氮抑制剂)的累积；高胆固醇血症；高同型半胱氨酸血症；改变的胰岛素信号；以及高血糖症可促进这些不同的机制。例如，在与内皮功能障碍相关的病症中观测到血管紧张素II过量。血管紧张素II被认为是血管紧张素I的竞争性抑制剂，与血管紧张素I一起参与抑制内皮增厚，促进内皮存活，使支持血管周围的细胞稳定以及抑制内皮通透性。过量水平的血管紧张素II抑制这些有益效果。

内皮功能障碍还是动脉粥样硬化发病的重要早期事件，促进血小板启动和进展。

内皮功能障碍还是炎性疾病如败血症效果的主要促成者。败血症的发病是复杂网络事件的结果。革兰氏阴性细菌细胞壁的组分(内毒素)是造成败血症发生的主要(虽然不是唯一的)种类。除了其他细菌分子之外，内毒素引发涉及促炎性介质和抗炎性介质产生的细胞和体液途径的普遍反应。这些介质包括细胞因子、凝血因子、粘附分子、心肌抑制物和和热休克蛋白。内皮是败血症-诱导的事件的主要靶标，并且内皮细胞受损和功能障碍在败血性休克的病理学中占很大比例。血管内皮细胞是机体与循环的细菌分子首先相接触的细胞。内皮细胞具有识别细菌病原体的结构模式并且随后启动炎性介质的表达的机制。

用于治疗内皮功能障碍的方法是处理疾病过程中引起内皮功能障碍的组分。例如，通过补充叶酸降低高同型半胱氨酸血症中的同型半胱氨酸水平可改善内皮功能障碍。L-精氨酸和四氢生物嘌呤以及四氢生物嘌呤模拟物可通过增强一氧化氮的生物利用度而改善内皮功能。然而，一些研究并未发现给予L-精氨酸能改善内皮功能障碍。

已证实他汀类药物对内皮功能障碍具有有益效果，这可能部分是脂质降低的结果，也是其多效抗炎效应的结果。然而，他汀类药物与肌肉疼痛和横纹肌溶解(其可导致肾衰竭和死亡)、肌无力、神经病变和健忘相关。此外，他汀类药物具有相对短的半衰期并且需要定期给药以提供疗效。例如，阿托伐他汀具有约20-30小时的有效半衰期并且被认为是长效的他汀类药物。

还表明过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂改善内皮功能障碍。然而，应当针对与这类化合物相关的安全考虑而小心评估这些化合物的潜在益处，所述安全考虑涉及对液体潴留和充血性心力衰竭以及可能增加心血管风险。

通过前述清楚地可知，本领域对治疗或预防内皮功能障碍或炎症的疾病存在需要。

简述