[发明专利]在光动力疗法和诊断中有用的二氢卟酚衍生物

说明书

本发明涉及二氢卟酚e4钠及其制备方法。二氢卟酚e4钠适于在光动力疗法、癌细胞冷光疗法和光动力诊断中使用，例如用于治疗或检测肿瘤。本发明还涉及包含二氢卟酚e4钠的药物组合物，涉及二氢卟酚e4钠在制造光治疗剂或光诊断剂中的用途，并且涉及光动力疗法、癌细胞冷光疗法或光动力诊断的方法，例如用于治疗或检测肿瘤。

技术领域

本发明涉及二氢卟酚e4钠(chlorin e4 sodium)及其制备方法。二氢卟酚e4钠适合于在光动力疗法、癌细胞冷光疗法(cytoluminescent therapy)和光动力诊断中使用，例如用于治疗或检测肿瘤。本发明还涉及包含二氢卟酚e4钠的药物组合物、涉及二氢卟酚e4钠在制造光治疗剂或光诊断剂中的用途，并且涉及一种光动力疗法、癌细胞冷光疗法或光动力诊断的方法，例如用于治疗或检测肿瘤。

背景技术

卟啉和它们的衍生物是已知的光敏化合物，它们可能吸收光的光子并且以更高的波长发射它们。此类独特的性质具有许多应用，PDT(光动力疗法)就是它们中的一种。

在光激活的过程中，分子从基态(S₀)跃迁至单重激发态(S₁)(S₀S₁跃迁)，然后再回落至基态(S₀)(S₁S₀跃迁)，以荧光的形式发射更高波长的光。还有另一种被称为三重态的能量状态(T₁)。三重态(T₁)不能通过直接激发来有效地填充(populate)。然而，异能级地发生系统间交叉S₁T₁，随后是去激活至T₁。S₁T₁变化在形式上是自旋禁止的，但是其是一种下降的过程，并且在一些分子中系统间交叉如此有效地发生以至于荧光被抑制。此类化合物有用于通过分子中的激发转移来产生激发的三重态(这种现象被称为敏化)，其中系统间交叉是最小的。

图1示出用于典型光敏剂的修改的贾布朗斯基(Jablonski)图表，概括了所关注的原理性的光物理过程。

在三重态(T₁)，分子变得非常不稳定并且能够与分子氧(³O₂)反应，将后者分裂为两个单态氧(¹O₂)。单态氧(¹O₂)被称为“清除剂”并且能够破坏异常的生物细胞和清除自由基。

此类独特的性质使得许多光敏性分子成为用于PDT的良好的光敏剂。

目前，存在两代用于PDT的光敏剂。第一代包含血红素卟啉(血液衍生物)，并且第二代大多数是叶绿素衍生物。后述的化合物被称为二氢卟酚类和菌绿二氢卟酚类(菌绿素，bacteriochlorins)。

二氢卟酚类显示出类似于卟啉体系的那些的光物理性质，但是具有增强的红移Q带(670nm)，这使得含有二氢卟酚的体系成为用于PDT的更好的候选物。叶绿素a，绿色的光合颜料，为天然产物的二氢卟酚类的一种原型。它或它的衍生物可以提取自某些钝顶螺旋藻(Spirulina Platensis)物种，而没有叶绿素b的任何污染，由此避免了冗长的色谱分离。

一种称为三钠铜(II)二氢卟酚e6的水溶性叶绿素衍生物已经被用在各种人类疾病的治疗中，没有证据表明存在毒性、皮肤致敏或其他严重的副作用。

最近研究了二氢卟酚e4并且证明显示出良好的光敏活性。表明二氢卟酚e4在大鼠中具有防止吲哚美辛诱导的胃损伤的作用，并且在小鼠中具有防止TAA-或CCl₄-诱导的急性肝损伤的作用。因此，建议二氢卟酚e4可以是一种用于抗胃溃疡和肝损伤保护的有前景的新药物候选物。WO 2009/040411建议在光动力疗法中使用二氢卟酚e4锌络合物。