[发明专利]抗NTB-A抗体及相关组合物和方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请是非临时申请并要求2012年12月21日提交的US61/745,239的权益，其通过引用全文纳入本文用于所有目的。

序列表

创建于2013年12月18日的8千字节的名称为NTBA-0011lPC-ST25.txt的序列表通过引用纳入。

背景技术

NTB-A，一种也称为SLAMF6的单次跨膜I型膜糖蛋白，是免疫球蛋白超家族(Ig-SF)成员，属于CD2/SLAM亚家族。参见例如，Bottino等，J.Exp.Med.194:235-246,2001.在NTB-A的胞外部分中，通过N末端V型结构域以及随后的C2型结构域对其进行表征，而胞质内部分含有三个基于酪氨酸的基序：两个基于免疫受体酪氨酸的转换基序(ITSM；TxYxxV/I)和一个经典的基于免疫受体酪氨酸的抑制基序(ITIM；I/V/L/SxYxxL)。参见id。通过其ITSM基序，NTB-A与SLAM相关蛋白SH2D1A的SH2结构域和相关尤因肉瘤激活转录本(EAT)2相连。参见Bottino等，同上；Falco等，Eur.J.Immunol34:1663-1672,2004；Haig等，J.Immunol172:6524-6527,2004。

NTB-A在自然杀伤(NK)细胞、NK样T细胞、T细胞、单核细胞、树突细胞、B细胞和嗜酸性粒细胞上表达。参见SalortJD.等，ImmunologyLetters129-136,2011；Matesanz-Isabel等，ImmunologyLetters104-112,2011；Munitz等，JournalofImmunology174:110-118,2005；Bottino等，JournalofExperimentalMedicine194(3):235-246；2001。NTB-A可通过同质相互作用(即作为自身配体(self-ligand))起作用，且已证明其经由信号转导、诱导NK细胞细胞毒性作为NK细胞功能的正调节因子起作用。参见例如Bottino等，同上；Falco等，同上；Flaig等，同上。还证明NTB-A在来自慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和B细胞淋巴瘤患者的B细胞上表达。参见Korver等，BritishJournalofHaematology137:307-318,2007。

发明内容

在一个方面中，本发明提供了一种分离的抗体，其与包含VH和VL结构域的单克隆抗体(mAb)竞争特异性结合人NTB-A，所述VH和VL结构域分别具有SEQIDNO:l的残基20-135和SEQIDNO:2的残基21-140所示氨基酸序列。

在另一个方面中，本发明提供了一种分离的鼠抗体或其嵌合或人源化形式，该鼠抗体特异性结合人NTB-A且包含VH和VL结构域，所述VH和VL结构域分别具有SEQIDNO:l的残基20-135和SEQIDNO:2的残基21-140所示氨基酸序列。

在另一个方面中，本发明提供了一种分离的抗体，其结合与包含VH和VL结构域的mAb相同的人NTB-A上的表位，所述VH和VL结构域分别具有(i)SEQIDNO:l的残基20-135和SEQIDNO:2的残基21-140所示氨基酸序列，或(ii)SEQIDNO:3的残基20-137和SEQIDNO:4的残基21-128所示氨基酸序列。

在另一个方面中，本发明提供了一种分离的抗体，其特异性结合人NTB-A且(a)该抗体的VH结构域包含与SEQIDNO:l的残基20-135具有至少80％序列相同性的氨基酸序列且该抗体的VL结构域包含与SEQIDNO:2的残基21-140具有至少80％序列相同性的氨基酸序列，或(b)该抗体的VH结构域包含与SEQIDNO:3的残基20-137具有至少80％序列相同性的氨基酸序列且该抗体的VL结构域包含与SEQIDNO:4的残基21-128具有至少80％序列相同性的氨基酸序列。在一些方面中，这类抗体与参考序列具有80％的相同性且包含与参考序列相同的CDR。

在另一个方面中，本发明提供了一种分离的抗体，其特异性结合人NTB-A且其VH和VL结构域分别衍生自：(a)具有SEQIDNO:l的残基20-135所示氨基酸序列的VH结构域和具有SEQIDNO:2的残基21-140所示氨基酸序列的VL结构域，或(b)具有SEQIDNO:3的残基20-137所示氨基酸序列的VH结构域和具有SEQIDNO:4的残基21-128所示氨基酸序列的VL结构域。