[发明专利]白蛋白和紫杉醇的纳米颗粒组合物

说明书

相关申请

本申请要求享有2012年12月28日提交的美国临时专利申请号61/747,123和2013年3月11日提交的美国专利申请号13/794,705的优先权权益，其全部内容均被引入本文作为参考。

技术领域

本发明涉及包括含有白蛋白和紫杉醇的纳米颗粒的组合物。

背景技术

白蛋白基纳米颗粒组合物已被研发作为药物递送系统，用于递送基本上水不溶性药物，如紫杉烷。参见，例如，美国专利号5,916,596；6,506,405；6,749,868、和6,537,579、7,820,788和7,923,536。一种白蛋白稳定化的紫杉醇纳米颗粒制剂，2005年已在美国批准，并且随后在多个其他国家被批准用于治疗转移性乳腺癌。其最近在美国被批准用于治疗非小细胞性肺癌，并且也已在各种临床试验中显示出治疗难治疗癌症如胰腺癌和黑素瘤的治疗效力。源自人血的白蛋白已被用于制备以及各种其他白蛋白基纳米颗粒组合物。

总体上认为白蛋白基纳米颗粒，如中的那些，在被引入血流时会溶解成白蛋白-药物复合物。这种白蛋白-药物复合物利用白蛋白本身的性质将基本上水不溶性的药物运输和递送至疾病位点，如肿瘤位点。另外，白蛋白基纳米颗粒技术通过避免在给药过程中需要毒性溶剂而提供了提高药物溶解度的能力，因此通过消除溶剂相关副作用而潜在地提高了安全性。

本文涉及的所有出版物、专利、专利申请和公开的专利申请的公开内容其全部内容在此被引入本文作为参考。

发明概述

本申请在一些实施方式中提供了包括含有白蛋白(如人白蛋白)和紫杉醇的纳米颗粒的组合物(如药物组合物)，其中组合物中不大于约2.4％(如不大于约1.5％、或约0％)的总白蛋白是聚合物形式。在一些实施方式中，组合物中至少约80％(如至少约92％)的总白蛋白是单体形式。在根据上述组合物(如药物组合物)中的任一种的一些实施方式中，组合物中不大于约10％的总白蛋白是二聚体形式。在一些实施方式中，组合物中不大于约3％的总白蛋白是寡聚体形式。上述组合物(如药物组合物)可以包括或可以不包括蔗糖和/或依地酸酯(盐)。

在根据上述组合物(如药物组合物)中的任一种的一些实施方式中，组合物中至少约60％的单体白蛋白具有自由的硫醇基团。在一些实施方式中，组合物中至少约60％的单体白蛋白具有封闭的硫醇基团。在一些实施方式中，组合物基本上不含无C端Leu的白蛋白和无N端Asp-Ala的白蛋白，和/或具有不同于得自人的天然白蛋白的白蛋白糖基化特征(例如，在一些实施方式中，组合物不包含糖基化白蛋白)。在一些实施方式中，组合物基本上不含下列中的任意一种或多种：脂肪酸、辛酸酯(辛酸盐，caprylate)、色氨酸、血液组分、病毒和/或朊病毒。

在根据上述组合物(如药物组合物)中的任一种的一些实施方式中，不大于约0.5％的7-表紫杉醇(7-epipaclitaxel)在组合物(如药物组合物)在55℃下储存约两周时生成，和/或不大于约0.7％的7-表紫杉醇在组合物(如药物组合物)在55℃下储存约1个月时生成。在一些实施方式中，不大于约0.45％总杂质在组合物(如药物组合物)在55℃下储存约两周时生成，和/或不大于约0.65％总杂质在组合物(如药物组合物)在55℃下储存约1个月时生成。

在根据上述组合物(如药物组合物)中的任一种的一些实施方式中，不大于约1％另外的白蛋白聚合物在组合物(如药物组合物)在55℃下储存约两周时生成，不大于约1％另外的白蛋白聚合物在组合物(如药物组合物)在55℃下储存约1个月时生成，不大于约10％的白蛋白单体在组合物(如药物组合物)在55℃下储存约两周时消失，和/或不大于约20％的白蛋白单体在组合物(如药物组合物)在55℃下储存约1个月时消失。

在根据上述组合物(如药物组合物)中的任一种的一些实施方式中，组合物中至少约80％的总白蛋白不与纳米颗粒缔合。在一些实施方式中，纳米颗粒包括用白蛋白包被的紫杉醇。在一些实施方式中，纳米颗粒基本上不含聚合物内核基质。在一些实施方式中，组合物中纳米颗粒的平均直径不大于约200nm。在一些实施方式中，组合物中白蛋白和紫杉醇的重量比为约9:1至约1:1(包括，例如，约8:1至约1:1)。在一些实施方式中，组合物(如药物组合物)具有这些特征中的两个或更多个(如全部)。

在一些实施方式中，提供上述组合物(如药物组合物)中的任一种的市售商品(commercial batch)。