[发明专利]脂质体制剂及制造

说明书

技术领域

本发明涉及一种新颖的脂质体制剂以及用于所述脂质体制剂的制造方法。

背景技术

本领域已知的是，脂质体用作载体将治疗性试剂输送至被靶向的细胞以治疗各种医疗病症的载体。在一种应用中，脂质体可以被配制成包封能够被巨噬细胞选择性吞噬的药学试剂。一旦吞噬，所述脂质体就在细胞内释放出所述试剂，从而抑制巨噬细胞的炎症性功能以及其他影响。

现有技术描述了用于制备这样的脂质体的若干种方法(参见例如J.等,1994,J.Drug Target,2:299-308；J.等,1993,Calcif.Tissue Int.,53:139-145；Lasic DD.,Liposomes Technology Inc.,Elsevier,1993,63-105.(chapter 3)；Winterhalter M,Lasic DD,Chem Phys Lipids,1993；54(1-3):35-43)。在一种这样的方法中，脂质体被形成为多堆叠的液态晶体双层，所述液态晶体双层被水化成经水化的液态片材，在振动的过程中该脂质片材脱离并且自行闭合以形成大的多层囊泡(MLV)，这称为脂质薄膜水化技术。一旦形成这些颗粒，这些颗粒的尺寸取决于在该工艺的随后步骤中所使用的方法，例如声能(声波处理)或机械能(挤出)。声波处理通常制得小的单层囊泡(SUV)并且需要浴式和/或探头末端式超声仪。作为选择，脂质挤出(其在高压下(高达500psi)迫使脂质悬浮液通过一系列的聚碳酸酯过滤器(通常为0.8μm、0.4μm、0.2μm和0.1μm膜))，制得具有与所用的过滤器的孔隙尺寸近似的直径的颗粒。这些方法限于小批量生产，主要用于研究目的。而且，高压挤出技术与高操作成本和时间相关联。因此，本领域仍然需要可用于商业规模制造的脂质体制造方法，该方法具有再现性并且解决了包括脂质体生产的质量控制、稳定性、规模化和无菌在内的问题。

另外，本领域已知的是，脂质体制剂在尺寸和形状上基本是不均匀的，而这一点是提供无菌产品并且避免异常大的脂质体的潜在毒副作用的药物组合物的关键特征。目前，难以制造具有均匀尺寸的脂质体制剂。通过一系列的过滤器包括例如100nm聚碳酸酯过滤器的多层囊泡的挤出工艺无法一致地生产出具有基本均匀的尺寸为100nm的脂质体群的制剂。实际上，根据脂质体的物理特性，例如可压缩性和/或稳定性，挤出囊泡的平均囊泡直径可能相当大程度上取决于所使用的过滤器的类型和尺寸。因此，需要能够生产出尺寸和形状基本均匀的脂质体的制造方法。

而且，脂质体制剂的很多物理特性影响对脂质体的细胞反应并且影响作为药物组合物的脂质体的有效性。脂质体制剂的物理特性在很多方面受到制造方法的影响。然而，现有技术没有解决如何在配制工艺中能够控制脂质体性能以控制制造效率和脂质体稳定性。因此，需要一种大规模的制造工艺，该制造工艺具有成本效率，而且还能够控制脂质体制剂的特性以生产出基本均匀并且适合于临床使用的脂质体。

发明内容

本发明描述了包封治疗性试剂的新颖脂质体。本发明还涉及具有高度尺寸均匀性的脂质体制剂，这样的尺寸均匀性导致副作用最小化并且增加了灭菌工艺的可信度。本发明还描述了有效的并且具有成本效率的制造方法，该方法用于在低压挤出条件下制备脂质体。通过这种方法配制的脂质体具有期望的特性和有效的治疗性能。

所述脂质体制剂的特征在于脂质体具有期望的组成和物理特性。所述脂质体包含包封治疗性试剂的脂质组分。根据本发明的一个方面，所述脂质组分包含优选为摩尔比是3:1:2(DSPC:DSPG:胆固醇)的二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)和胆固醇。

所述脂质体由脂质组分和治疗性试剂组成，具有以重量计为约1:5至1:8优选为1:6至1:7的所述治疗性试剂的质量和所述脂质组分的质量的比率(称为药物：脂质比)。所述药物：脂质比增强了稳定性和有效性，并且还影响药物的释放和脂质体完整性。这些和其他结构特性赋予本制剂预想不到的益处。

本发明的脂质体的尺寸范围为30nm至500nm，优选为70nm至120nm，100nm至300nm，100nm至180nm、和70nm至150nm，这取决于所使用的载体和治疗性试剂的类型。在一个优选的实施方式中，所述脂质体的尺寸可以为80±5nm。