[发明专利]针对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的新组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有以下式(I)的药物组合物：

其用于减少和去除积累在肝细胞(肝实质细胞(肝脏细胞，hepatocyte))中和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)有关的脂肪。本发明还提供了可用于预防和治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的式(I)的组合物。

背景技术

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指一系列从单纯性脂肪肝(脂肪变性)、到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、再到肝硬化(不可逆，肝脏的晚期瘢痕(advanced scarring))的肝脏疾病。NAFLD的所有阶段的共性是脂肪在肝细胞(肝实质细胞)中的积累(脂肪浸润)。在NASH中，脂肪积累和不同程度的肝脏炎症、纤维化和瘢痕有关。

尽管最通常出现在女性中，尤其是在肥胖者中更为盛行，但是男性和女性患NASH和NAFLD的报道都很频繁。虽然已观察到该疾病伴有一些其它病理症状，包括糖尿病、高血脂、高血糖、所有“代谢综合症”的部分，但是这种疾病的起因和发展以及其与这些症状之间的因果关系或时间关系还未熟知。

然而，在特别是患有NAFLD和NASH的患者中，肝组织的某些特性和功能异常较为典型。具体地，脂肪沉积、组织恶化、炎症、细胞变性、纤维症、肝硬化、游离脂肪酸增多及其它此类异常已经逐渐与非酒精性脂肪性肝炎联系起来，并且也频见于患有各种形式的NAFLD的患者中。

NASH最常见的伴发性生理症状是肥胖，且大约70％或更多的NASH患者表现为临床诊断性肥胖。NASH尤其易发于已进行空肠改道术治疗肥胖症的肥胖患者中。在NASH患者中，肥胖程度通常趋向于与脂肪变性的量有关，而与非胰岛素依赖型糖尿病无关。然而，非胰岛素依赖型糖尿病增加了脂肪性肝炎的传播，尤其在是在需要胰岛素的患者中。除非减掉大量的超重体重，否则患者在死亡前的体重减轻似乎并不能使脂肪变性缓解，有些矛盾的是，在死亡前减重的肥胖患者可能会有更高的脂肪性肝炎患病率。

即使在完全不消费酒精的NASH患者中，肝活检标本也倾向于和患有酒精性肝炎患者的类似。然而，这两种病况的比较揭示了相比于酒精性肝炎，NASH中空泡形成(糖尿病的先兆)和脂肪变性具有较高的发病率。患有酒精性肝炎的患者还具有更高的胆管门静脉周和细胞周的纤维化以及胆管增生的发病率。总之，在酒精性肝炎患者体内观察到的症状和组织损伤要比NASH严重得多。

目前，还没有建立针对患有NASH的患者的疗法。减重是一种常见的处方，这只是因为肥胖常检出于患有NASH的患者中。然而由于肥胖患者很少能保持明显的重量减轻，因此体重减轻对NASH带来的功效还不能确定。因此，需要找寻一种针对NAFLD、尤其是NASH的治疗方法。

发明内容

在一个实施方式中，本发明公开了包含以下式(I)的化合物的药物组合物：

其用于减少和去除积累在肝细胞(肝实质细胞)中的脂肪，需要其用于在需要这种治疗的患者中治疗和预防某些与非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)有关的疾病和症状，该非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)包括脂肪肝(脂肪变性)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及肝硬化(肝脏的晚期瘢痕)。

在另一个实施方式中，本发明提供了一种方法和一种制剂，其包含有效量的式(I)的化合物，用于治疗包括脂肪肝(脂肪变性)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及肝硬化(肝脏的晚期瘢痕)的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。

该方法包括向受试者施用有效量的式(I)的化合物作为药物制剂，如在下文中公开的包括式(I)的化合物的药用盐。

在又一个实施方式中，本发明进一步提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有适用于治疗包括脂肪肝(脂肪变性)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及肝硬化(肝脏的晚期瘢痕)的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的有效量的式(I)的化合物。

在另一个实施方式中，本发明提供了一种在受试者中治疗酒精性脂肪性肝炎的方法，包括向受试者施用有效量的根据式(I)的化合物或其药用盐作为合适的药用组合物。

在另一个实施方式中，本发明提供了一种在受试者中治疗肝衰竭(肝功能衰竭，liver failure)的方法，包括向受试者施用有效量的根据式(I)的化合物或其药用盐。

本发明的上述及其它实施方式在下文中进一步公开。

附图说明

图1：式(I)的化合物的镁盐(其中R为-SMe)对PP人群中ALT的影响。

图2：式(I)的化合物的镁盐(其中R为-SMe)对安全性人群肝功能检查的影响。