[发明专利]新植物鞘氨醇‑1‑磷酸酯衍生物、其制造方法及包括其的脱毛预防治疗或育毛用组合物

说明书

技术领域

本发明涉及新的植物鞘氨醇-1-磷酸酯(phytosphingosine-1-phosphate)衍生物、其制造方法、及包括其的用于脱毛的预防、治疗、或育毛的组合物，更详细地涉及作为有用于脱毛的预防、治疗、或育毛的新物质的植物鞘氨醇-1-磷酸酯衍生物、其制造方法、及包括其的用于脱毛的防止或育毛的化妆品组合物、以及用于脱毛的预防、治疗或育毛的药学组合物。

背景技术

鞘脂(sphingolipid)中的鞘氨醇-1-磷酸酯(sphingosine-1-phosphate)作为生理活性自分泌(autocrine)分子，通过与G-蛋白质-结合内皮分化基因(endothelial differentiation gene,EDG)受体(receptor)结合，引起强活体反应(非专利文献1)，在活体内通过鞘氨醇激酶(kinase)产生，通过鞘氨醇裂解酶(lyase)或鞘氨醇磷酸酶(phosphatase)分解(非专利文献2)。

鞘脂的代谢物质、神经酰胺(Ceramide)和鞘氨醇-1-磷酸酯含量间的动力学平衡和逆信号过程的调节是决定细胞生与死的重要因素(非专利文献3)。细胞内增加的神经酰胺在癌细胞中抑制其繁殖，但在炎症细胞中却加剧炎症反应使其恶化，具有两面性。最近，作为新的鞘脂的功能以下作用被公布：神经酰胺不仅关系到细胞凋亡、细胞增殖抑制，在神经界还参与神经突起的形成，以及在细胞内的输送中鞘磷脂(sphingomyelin)的结构非常重要。换句话说，可以认为鞘脂在细胞内膜、外膜上的立体非对称性及水平结构上的非均匀性对分化、增殖及分泌等多种细胞功能具有影响力。此外，作为新的鞘脂的功能以下作用被公布，在对抗癌剂具有耐药性的细胞中葡糖神经酰胺(glucosylce ramide)被积累，这种耐药性细胞将细胞凋亡诱导剂(Apoptosis inducer)神经酰胺(Ceramide)转换成其他代谢产物糖鞘脂(glycosphingolipid)后加以排除的功能(非专利文献4)。因此，鞘脂的量的变化影响血液肿瘤或神经类疾病等的病态的可能性较大(非专利文献5)。

如此，在鞘氨醇(spingosine)代谢中，作为重要中间体的鞘氨醇-1-磷酸酯表现出多种生理活性，因此，对该物质的生成、代谢、作用、以及合成方法的研究一直比较集中(非专利文献6)。但是，对具有与鞘氨醇-1-磷酸酯对等的作用的植物鞘氨醇-1-磷酸酯的研究量一直非常有限，而且所述研究也主要以其在活体内的作用为重点。两个物质，即公开的鞘氨醇-1-磷酸酯和植物鞘氨醇-1-磷酸酯的制造方法广为人知的有利用激酶(kinase)的酶(enzyme)合成法和化学合成法。酶合成法(非专利文献7、8、9)均对最终物质的结构鉴定不足。D-鞘氨醇-1-磷酸酯的化学合成法研究较多，但是，对D-植物鞘氨醇-1-磷酸酯的化学合成法研究非常少，只有3篇论文(非专利文献10、11、14)。在这两种合成方法中，依然采用了合成D-鞘氨醇-1-磷酸酯的合成法(非专利文献12、13)中使用过的方法，关于起始物质用植物鞘氨醇替代鞘氨醇。

基于以下反应式1的的方法作为D-植物鞘氨醇-1-磷酸酯的最初化学合成法被公布(非专利文献10)。

反应式1

公开了上述合成法全过程的最终产率为43％，以及提供了与最终物质D-植物鞘氨醇-1-磷酸酯的高性能FAB-MS、¹H-NMR相关的数据。

作为D-植物鞘氨醇-1-磷酸酯的另一个有效化学合成法，公开了基于下列反应式2的方法(非专利文献14)。

反应式2

所述方法共分6个步骤，公开了全过程的产率为14.2％，并公开了所有中间体的光谱数据，但是没公开最终目的物质D-植物鞘氨醇-1-磷酸酯的具体光谱数据。

因此，按照上述合成法，D-植物鞘氨醇-1-磷酸酯的产率为43％以下，非常低，可以认为是合成效率非常低的物质。

植物鞘氨醇-1-磷酸酯因被证明具有与米诺地尔(minoxidil)同等或以上的育毛、生发功效，植物鞘氨醇-1-磷酸酯衍生物的预防/治疗脱毛、育毛用途登记了专利(专利文献1)。毛发脱离头皮的脱毛症的起因有多种，大致可分为男性荷尔蒙作用、精神压力、头皮堆积脂质过氧化物(lipoperoxide)、药物副作用、白血病、结核等慢性疾病、放射线治疗的副作用、营养不足等。另外，一直被认为是男性问题的脱毛问题，最近女性群体和年轻群体的脱毛问题越来越突出，防治需求也越来越大。